Trifluridin/ Tipiracil plus Panitumumab versus Trifluridin/ Tipiracil plus Bevacizumab als Erstlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten
2. Patienten ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
3. Histologisch gesichertes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums
4. Metastasierter Darmkrebs (mCRC) mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST 1.1 in einer Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die innerhalb von 5 Wochen vor der Randomisierung durchgeführt wurde
5. Metastasen sind primär inoperabel oder der Patient ist nicht in der Lage/nicht bereit, sich einer Operation zu unterziehen
6. RAS (Ratten-Sarkom) Wildtyp (Kirsten-Ratten-Sarkom (KRAS), Exons 2, 3, 4 und Neuroblastom RAS virales Onkogen-Homolog (NRAS), Exons 2, 3, 4) mCRC, nachgewiesen im Primärtumor oder Metastasen. Der RAS-Mutationsstatus muss mit einem validierten Testverfahren bestimmt werden.
7. Der Patient ist nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für eine Kombinationschemotherapie geeignet oder nicht bereit, sich einer Kombinationschemotherapie zu unterziehen.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

9. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l (1500/μl)
   • Hämoglobin ≥ 80 g/l (8 g/dl)
   • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l (75.000/μl) ohne Transfusion
   • Gesamtserumbilirubin von ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST/GOT) und Alaninaminotransferase (ALT/GPT) ≤ 2,5 × ULN; wenn Leberfunktionsstörungen auf zugrunde liegende Lebermetastasen zurückzuführen sind, AST und ALT ≤ 5 × ULN
   • Berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach Cockcroft-Gault-Formel oder nach MDRD-Formel ≥ 30 ml/min oder Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+ (innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung), es sei denn, eine anschließende 24-Stunden-Urinsammlung zeigt < 1 g Protein in 24 Stunden.
10. Patienten ohne Antikoagulation müssen eine INR < 1,5 x ULN und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x ULN aufweisen. Patienten mit Antikoagulation können aufgenommen werden, wenn der Patient das Medikament mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung in einer stabilen Dosis erhält und vorausgesetzt, dass die international normalisierte Ratio (INR) und die PTT < 1,5 x ULN sind.

11. Für Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP): negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung und Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

    Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die beidseitige Tubenligatur, die Sterilisation des männlichen Partners, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, ergänzt durch eine Barrieremethode, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessar. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

12. Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspende, wie nachfolgend definiert: Bei gebärfähigen Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden die zusammen zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung führen. Diesbezüglich werden Doppelbarrierenverfahren nicht mit einer Ausfallrate von < 1 % betrachtet. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Therapie einer metastasierten Erkrankung. Hinweis: Eine vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn sie > 3 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde. Die multimodale Behandlung des Rektumkarzinoms gilt nicht als antimetastatische Therapie und schließt die Studienteilnahme nicht aus
2. Bekannte Hirnmetastasen. Bei Symptomen, die auf eine Hirnmetastasierung hindeuten, muss eine Hirnmetastasierung mittels kranialem CT/MRT ausgeschlossen werden.
3. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie: New York Heart Association Klasse III oder größere Herzinsuffizienz; Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung; Ballonangioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung; trotz antiarrhythmischer Therapie instabile Herzrhythmusstörungen > Grad 2 NCI CTCAE; instabile Angina pectoris
4. Transitorische ischämische Attacke oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung, zerebrales oder Aortenaneurysma oder -dissektion in der Anamnese
5. Anamnese einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung oder Anamnese wiederkehrender thromboembolischer Ereignisse (> 1 Episode einer tiefen Venenthrombose, Lungenembolie, peripheren Embolie) innerhalb der letzten 2 Jahre.
6. Schweres Blutungsereignis innerhalb der letzten 6 Monate vor der Randomisierung (außer Tumorblutung, die chirurgisch durch Tumorresektion behandelt wurde)
7. Hinweise auf blutende Diathese oder signifikante Koagulopathie
8. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mm Hg und/oder diastolischer ≥ 100 mm Hg unter blutdrucksenkender Medikation
9. Schwere chronische, nicht heilende Wunden, ulzeröse Läsionen oder unbehandelte Knochenbrüche.
10. Anamnese einer abdominalen oder tracheoösophagealen Fistel oder gastrointestinalen Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses – ohne Zusammenhang mit einer Operation – innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
11. Akuter oder subakuter Darmverschluss, aktive chronisch entzündliche Darmerkrankung oder chronischer Durchfall
12. Vorgeschichte von Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerem Trockenem Auge.
13. Überempfindlichkeit gegen Trifluridin/Tipiracil oder Panitumumab oder Bevacizumab oder einen der sonstigen Bestandteile, bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters, bekannte Überempfindlichkeit gegen humane oder humanisierte Antikörper
14. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Randomisierung) Anwendung oder erwartete Notwendigkeit einer kontinuierlichen Behandlung während der Studienbehandlung mit Acetylsalicylsäure > 325 mg/Tag oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin > 2 x 250 mg/Tag, Clopidogrel > 75 mg/Tag, und Cilostazol. Eine Kombination dieser Medikamente ist nicht erlaubt.
15. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Bauchchirurgie, abdominale Eingriffe oder signifikante traumatische Bauchverletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie oder Nichterholung von Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens
16. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme der Platzierung von Gefäßzugangsvorrichtungen, innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Bevacizumab-Dosis
17. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis/interstitieller Pneumonie oder idiopathischer Pneumonitis/interstitieller Pneumonie oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis oder Lungenfibrose bei Screening-Thorax-Bildgebung
18. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen.

19. Krankengeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als mCRC mit den folgenden Ausnahmen:

    • Patienten, die vor der Randomisierung mindestens drei Jahre lang krankheitsfrei waren
    • Patientinnen mit adäquat behandeltem und vollständig reseziertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervix-, Brust- oder Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs im Stadium I
    • Patienten mit einer behandelten oder unbehandelten bösartigen Erkrankung, die mit einer 5-Jahres-Überlebensprognose von ≥90 % verbunden ist und keine aktive Therapie erfordert
20. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch
21. Schwangere oder stillende Frauen
22. Teilnahme an einer klinischen Prüfung oder experimentellen medikamentösen Behandlung innerhalb von 28 Tagen vor Aufnahme in die klinische Prüfung oder innerhalb eines Zeitraums von 5 Halbwertszeiten der verabreichten Substanzen in einer klinischen Prüfung oder während einer experimentellen medikamentösen Behandlung vor Aufnahme in die klinische Prüfung, je nachdem, welcher Zeitraum am längsten ist, oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung während der Teilnahme an dieser klinischen Prüfung.
23. Patient, der aufgrund einer Anordnung der Justiz- oder Verwaltungsbehörde in eine Anstalt eingewiesen wird
24. Patient, der möglicherweise vom Prüfarzt abhängig ist, einschließlich des Ehepartners, der Kinder und nahen Verwandten eines Prüfarztes
25. Begrenzte Geschäftsfähigkeit