Trifluridin/Tipiracil Plus Panitumumab versus Trifluridin/Tipiracil Plus Bevacizumab jako léčba první linie metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientův podepsaný informovaný souhlas
2. Pacienti ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu
3. Histologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta
4. Metastatický kolorektální karcinom (mCRC) s alespoň jednou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1 při skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) provedeném během 5 týdnů před randomizací
5. Metastázy jsou primárně neresekovatelné nebo pacient není schopen/ochotný podstoupit operaci
6. RAS (Rat Sarcoma) divoký typ (Kirsten krysí sarkom (KRAS), exony 2, 3, 4 a neuroblastom RAS virový onkogen homolog (NRAS), exony 2, 3, 4) mCRC, prokázaný v primárním nádoru nebo metastáze. Mutační stav RAS musí být stanoven pomocí validované zkušební metody.
7. Pacient není způsobilý podstoupit kombinovanou chemoterapii podle hodnocení zkoušejícího nebo není ochoten podstoupit kombinovanou chemoterapii.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

9. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l (1500/μl)
   • Hemoglobin ≥ 80 g/l (8 g/dl)
   • Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l (75 000/μl) bez transfuze
   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Aspartátaminotransferáza (AST/GOT) a alaninaminotransferáza (ALT/GPT) ≤ 2,5 × ULN; pokud jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základní jaterní metastázou, AST a ALT ≤ 5 × ULN
   • Vypočtená rychlost glomerulární filtrace (GFR) podle Cockcroftova - Gaultova vzorce nebo podle vzorce MDRD ≥ 30 ml/min nebo sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Měrka moči pro proteinurii < 2+ (do 14 dnů před randomizací), pokud následný 24hodinový sběr moči neprokáže < 1 g bílkovin za 24 hodin.
10. Pacienti bez antikoagulace musí mít INR < 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x ULN. Pacienti s antikoagulační léčbou mohou být zařazeni, pokud pacient dostává lék ve stabilní dávce po dobu alespoň 2 týdnů před randomizací a za předpokladu, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a PTT jsou <1,5 x ULN.

11. U žen ve fertilním věku (FCBP): negativní těhotenský test do 14 dnů před randomizací a souhlas s tím, že zůstanou abstinenty (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během období léčby a minimálně 6 měsíců po poslední dávce studované léčby.

    Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně patří bilaterální podvázání vejcovodů, sterilizace mužského partnera, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci doplněná bariérovou metodou, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

12. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas s nedarováním spermatu, jak je definováno níže: S partnerkami ve fertilním věku musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu které společně vedou k míře selhání < 1 % za rok během léčebného období a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studované léčby. V tomto ohledu se u dvoubariérových metod nepovažuje za metody s mírou selhání < 1 %. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. U těhotných partnerek musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom během období léčby a 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku, aby se zabránilo odhalení embrya. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová léčba metastatického onemocnění. Poznámka: Předchozí adjuvantní chemoterapie je povolena, pokud byla dokončena > 3 měsíce před randomizací. Multimodální léčba karcinomu rekta se nepovažuje za antimetastatickou terapii a nevylučuje účast ve studii
2. Známé mozkové metastázy. V případě příznaků, které nasvědčují mozkovým metastázám, je nutné mozkové metastázy vyloučit pomocí kraniálního CT/MRI.
3. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je: New York Heart Association třídy III nebo větší srdeční selhání; infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací; balónková angioplastika (PTCA) se stentováním nebo bez něj během 6 měsíců před randomizací; i přes antiarytmickou léčbu nestabilní srdeční arytmie > NCI CTCAE 2. stupně; nestabilní angina pectoris
4. Přechodná ischemická ataka nebo cerebrovaskulární příhoda během 6 měsíců před randomizací, anamnéza cerebrálního aneuryzmatu nebo aorty nebo disekce
5. Lékařská anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během 6 měsíců před randomizací nebo anamnéza rekurentních tromboembolických příhod (> 1 epizoda hluboké žilní trombózy, plicní embolie, periferní embolie) během posledních 2 let.
6. Závažná krvácivá příhoda během posledních 6 měsíců před randomizací (kromě krvácení z tumoru chirurgicky ošetřeného resekcí tumoru)
7. Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie
8. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolický ≥ 100 mm Hg při antihypertenzní léčbě
9. Těžké chronické nehojící se rány, ulcerózní léze nebo neléčená zlomenina kostí.
10. Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle nebo gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu – nesouvisejícího s operací – během 6 měsíců před randomizací.
11. Akutní nebo subakutní střevní obstrukce, aktivní chronické zánětlivé onemocnění střev nebo chronický průjem
12. Anamnéza keratitidy, ulcerózní keratitidy nebo závažného suchého oka.
13. Hypersenzitivita na trifluridin/tipiracil nebo panitumumab nebo bevacizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku, známá hypersenzitivita na produkty z ovariálních buněk čínského křečka, známá hypersenzitivita na lidské nebo humanizované protilátky
14. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od randomizace) užívání nebo předpokládaná potřeba kontinuální léčby během studijní léčby kyselinou acetylsalicylovou > 325 mg/den nebo léčby dipyramidolem, tiklopidinem > 2 x 250 mg/den, klopidogrelem > 75 mg/den, a cilostazol. Kombinace těchto léků není povolena.
15. Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací nebo břišní operace, abdominální intervence nebo významné abdominální traumatické poranění během 28 dnů před randomizací nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie nebo nezotavení z vedlejších účinků jakéhokoli takového postupu
16. Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon, s výjimkou umístění zařízení pro cévní přístup, během 3 dnů před první dávkou bevacizumabu
17. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem vyvolaná pneumonitida/intersticiální pneumonie nebo idiopatická pneumonitida/intersticiální pneumonie nebo známky aktivní pneumonitidy nebo plicní fibrózy při screeningovém zobrazení hrudníku
18. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.

19. Anamnéza jiného maligního onemocnění než mCRC s následujícími výjimkami:

    • pacientů, kteří byli bez onemocnění po dobu alespoň tří let před randomizací
    • pacientky s adekvátně léčeným a kompletně resekovaným bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže, in situ karcinomem děložního čípku, prsu nebo prostaty, karcinomem dělohy stadia I
    • pacienti s jakýmkoliv léčeným nebo neléčeným maligním onemocněním, které je spojeno s prognózou 5letého přežití ≥90 % a nevyžaduje aktivní léčbu
20. Známé zneužívání alkoholu nebo drog
21. Těhotné nebo kojící ženy
22. Účast na klinickém hodnocení nebo experimentální medikamentózní léčbě během 28 dnů před zařazením do klinického hodnocení nebo v období 5 poločasů látek podávaných v klinickém hodnocení nebo během experimentální medikamentózní léčby před zařazením do klinického hodnocení, v závislosti na tom, které období je nejdelší, nebo současná účast v jiném klinickém hodnocení při účasti na tomto klinickém hodnocení.
23. Pacient přidělený do ústavu na základě příkazu vydaného soudními nebo správními orgány
24. Pacient případně závislý na vyšetřovateli, včetně manžela/manželky, dětí a blízkých příbuzných kteréhokoli vyšetřovatele
25. Omezená způsobilost k právním úkonům