Trifluridin/ Tipiracil Plus Panitumumab versus Trifluridin/ Tipiracil Plus Bevacizumab som førstelinjebehandling av metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasientens undertegnede informerte samtykke
2. Pasienter ≥ 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke
3. Histologisk bekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen
4. Metastatisk kolorektal kreft (mCRC) med minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 i en computertomografi (CT) eller magnetisk resonans imaging (MRI) skanning utført innen 5 uker før randomisering
5. Metastaser er primært ikke-opererbare eller pasienten er ute av stand til/vil ikke gjennomgå kirurgi
6. RAS (rottesarkom) villtype (Kirsten rottesarkom (KRAS), ekson 2, 3, 4 og Neuroblastoma RAS viral onkogen homolog (NRAS), eksoner 2, 3, 4) mCRC, påvist i primærtumor eller metastase. RAS-mutasjonsstatusen må bestemmes ved hjelp av en validert testmetode.
7. Pasienten er ikke kvalifisert til å gjennomgå kombinasjonskjemoterapi i henhold til etterforskerens vurdering eller uvillig til å gjennomgå kombinasjonskjemoterapi.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2

9. Tilstrekkelig funksjon av benmarg, lever og nyreorgan, definert av følgende laboratorietestresultater:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
   • Hemoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dL)
   • Blodplateantall ≥ 75 x109/L (75 000/μL) uten transfusjon
   • Totalt serumbilirubin på ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST/GOT) og alaninaminotransferase (ALT/GPT) ≤ 2,5 × ULN; hvis leverfunksjonsavvik skyldes underliggende levermetastaser, ASAT og ALAT ≤ 5 × ULN
   • Beregnet glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) i henhold til Cockcroft - Gault formel eller i henhold til MDRD formel ≥ 30 mL/min eller serum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Urinpeilepinne for proteinuri < 2+ (innen 14 dager før randomisering), med mindre en påfølgende 24-timers urinsamling viser < 1 g protein i løpet av 24 timer.
10. Pasienter uten antikoagulasjon må ha en INR <1,5 x ULN og partiell tromboplastintid (PTT) <1,5 x ULN. Pasienter med antikoagulasjon kan inkluderes dersom pasienten får medisinen i en stabil dose i minst 2 uker før randomisering og forutsatt at internasjonal normalisert ratio (INR) og PTT er <1,5 x ULN.

11. For kvinner i fertil alder (FCBP): negativ graviditetstest innen 14 dager før randomisering og avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruk prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år i behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

    En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ). Eksempler på prevensjonsmetoder med en sviktrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig partners sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning supplert med en barrieremetode, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

12. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonstiltak, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor: Med kvinnelige partnere i fertil alder, må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en feilrate på <1 % per år i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. I denne forbindelse anses ikke doble barrieremetoder å ha en feilrate på < 1 %. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Med gravide kvinnelige partnere må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose studiemedisin for å unngå å eksponere embryoet. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk behandling av metastatisk sykdom. Merk: Forutgående adjuvant kjemoterapi er tillatt, hvis fullført > 3 måneder før randomisering. Multimodal behandling av endetarmskreft regnes ikke som antimetastatisk behandling og utelukker ikke studiedeltakelse
2. Kjent hjernemetastase. Ved symptomer som tyder på hjernemetastase, må hjernemetastase utelukkes ved hjelp av kranial CT/MRI.
3. Betydelig kardiovaskulær sykdom som: New York Heart Association klasse III eller større hjertesvikt; hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering; ballongangioplastikk (PTCA) med eller uten stenting innen 6 måneder før randomisering; til tross for antiarytmisk behandling ustabil hjertearytmi > grad 2 NCI CTCAE; ustabil angina pectoris
4. Forbigående iskemisk angrep eller cerebrovaskulær ulykke innen 6 måneder før randomisering, historie med cerebral eller aortaaneurisme eller disseksjon
5. Sykehistorie med dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før randomisering eller sykehistorie med tilbakevendende tromboemboliske hendelser (> 1 episode med dyp venetrombose, lungeemboli, perifer emboli) i løpet av de siste 2 årene.
6. Alvorlig blødningshendelse i løpet av de siste 6 månedene før randomisering (unntatt tumorblødning kirurgisk behandlet med tumorreseksjon)
7. Bevis på blødende diatese eller betydelig koagulopati
8. Ukontrollert hypertensjon definert som systolisk blodtrykk ≥160 mm Hg og/eller diastolisk ≥ 100 mm Hg under antihypertensiv medisin
9. Alvorlige kroniske ikke-helende sår, ulcerøse lesjoner eller ubehandlet benbrudd.
10. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforasjon, eller intraabdominal abscess - uten sammenheng med kirurgi - innen 6 måneder før randomisering.
11. Akutt eller subakutt tarmobstruksjon, aktiv kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller kronisk diaré
12. Anamnese med keratitt, ulcerøs keratitt eller alvorlig tørre øyne.
13. Overfølsomhet overfor trifluridin/tipiracil eller panitumumab eller bevacizumab eller noen av hjelpestoffene, kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster, kjent overfølsomhet overfor humane eller humaniserte antistoffer
14. Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter randomisering) bruk av eller forventet behov for kontinuerlig behandling under studiebehandling med acetylsalisylsyre > 325 mg/dag eller behandling med dipyramidol, tiklopidin > 2 x 250 mg/dag, klopidogrel > 75 mg/dag, og cilostazol. Kombinasjon av disse stoffene er ikke tillatt.
15. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før randomisering, eller abdominal kirurgi, abdominale intervensjoner eller betydelig abdominal traumatisk skade innen 28 dager før randomisering eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien eller manglende restitusjon fra bivirkninger av en slik prosedyre
16. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av vaskulær tilgangsanordning, innen 3 dager før den første dosen av bevacizumab
17. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse/interstitiell lungebetennelse, eller idiopatisk lungebetennelse/interstitiell lungebetennelse, eller tegn på aktiv lungebetennelse eller lungefibrose ved avbildningsscreening
18. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.

19. Medisinsk historie med annen ondartet sykdom enn mCRC med følgende unntak:

    • pasienter som har vært sykdomsfrie i minst tre år før randomisering
    • pasienter med adekvat behandlet og fullstendig resekert basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft, bryst- eller prostatakreft, stadium I livmorkreft
    • pasienter med en hvilken som helst behandlet eller ubehandlet ondartet sykdom som er assosiert med en 5 års overlevelsesprognose på ≥90 % og som ikke krever aktiv terapi
20. Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk
21. Gravide eller ammende kvinner
22. Deltakelse i en klinisk utprøving eller eksperimentell legemiddelbehandling innen 28 dager før inkludering i den kliniske utprøvingen eller innen en periode på 5 halveringstider for stoffene administrert i en klinisk utprøving eller under en eksperimentell medikamentell behandling før inkludering i den kliniske utprøvingen, avhengig av hvilken periode som er lengst, eller samtidig deltakelse i en annen klinisk studie mens du deltar i denne kliniske studien.
23. Pasient innlagt på en institusjon i kraft av en ordre gitt enten av rettslige eller administrative myndigheter
24. Pasienten er muligens avhengig av etterforskeren, inkludert ektefelle, barn og nære slektninger til en etterforsker
25. Begrenset rettslig handleevne