Trifluridina/ Tipiracil Mais Panitumumabe Versus Trifluridina/ Tipiracil Mais Bevacizumabe como Tratamento de Primeira Linha do Câncer Colorretal Metastático

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado pelo paciente
2. Pacientes ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
3. Adenocarcinoma de cólon ou reto confirmado histologicamente
4. Câncer colorretal metastático (mCRC) com pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1 em uma tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) realizada dentro de 5 semanas antes da randomização
5. As metástases são primariamente irressecáveis ​​ou o paciente não pode/não quer se submeter à cirurgia
6. RAS (Rat Sarcoma) tipo selvagem (Kirsten rat sarcoma (KRAS), exons 2, 3, 4 e Neuroblastoma RAS viral oncogene homólogo (NRAS), exons 2, 3, 4) mCRC, comprovado no tumor primário ou metástase. O estado mutacional do RAS deve ser determinado por meio de um método de teste validado.
7. O paciente não é elegível para se submeter à quimioterapia combinada de acordo com a avaliação do investigador ou não deseja se submeter à quimioterapia combinada.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

9. Função adequada da medula óssea, órgãos hepáticos e renais, definida pelos seguintes resultados de exames laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
   • Hemoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL)
   • Contagem de plaquetas ≥ 75 x109/L (75.000/μL) sem transfusão
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
   • Aspartato aminotransferase (AST/GOT) e alanina aminotransferase (ALT/GPT) ≤ 2,5 × LSN; se as anormalidades da função hepática forem devidas a metástases hepáticas subjacentes, AST e ALT ≤ 5 × LSN
   • Taxa de filtração glomerular (TFG) calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft - Gault ou de acordo com a fórmula MDRD ≥ 30 mL/min ou creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Tira reagente de urina para proteinúria < 2+ (dentro de 14 dias antes da randomização), a menos que uma coleta subsequente de urina de 24 horas demonstre < 1 g de proteína em 24 horas.
10. Pacientes sem anticoagulação precisam apresentar INR <1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) <1,5 x LSN. Pacientes com anticoagulação podem ser inscritos se o paciente receber o medicamento em uma dose estável por pelo menos 2 semanas antes da randomização e desde que a razão normalizada internacional (INR) e o PTT sejam <1,5 x LSN.

11. Para mulheres com potencial para engravidar (FCBP): teste de gravidez negativo dentro de 14 dias antes da randomização e concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

    Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização do parceiro masculino, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação suplementados com um método de barreira, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

12. Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas, e concordância em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo: Com parceiras com potencial para engravidar, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultam em uma taxa de falha de <1% ao ano durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. A este respeito, os métodos de barreira dupla não são considerados como tendo uma taxa de falha < 1%. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. Com parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo para evitar a exposição do embrião. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critério de exclusão:

1. Terapia sistêmica prévia de doença metastática. Nota: A quimioterapia adjuvante prévia é permitida, se concluída > 3 meses antes da randomização. O tratamento multimodal do câncer retal não é considerado terapia antimetastática e não exclui a participação no estudo
2. Metástase cerebral conhecida. Em caso de sintomas sugestivos de metástase cerebral, a metástase cerebral deve ser descartada por meio de TC/RM craniana.
3. Doença cardiovascular significativa, como: New York Heart Association Classe III ou maior insuficiência cardíaca; infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização; angioplastia com balão (PTCA) com ou sem stent dentro de 6 meses antes da randomização; apesar da terapia antiarrítmica arritmia cardíaca instável > grau 2 NCI CTCAE; angina de peito instável
4. Ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à randomização, história de dissecção ou aneurisma cerebral ou aórtico
5. Histórico médico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à randomização ou histórico médico de eventos tromboembólicos recorrentes (> 1 episódio de trombose venosa profunda, embolia pulmonar, embolia periférica) nos últimos 2 anos.
6. Evento hemorrágico grave nos últimos 6 meses antes da randomização (exceto sangramento tumoral tratado cirurgicamente por ressecção tumoral)
7. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa
8. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica ≥160 mm Hg e/ou diastólica ≥ 100 mm Hg sob medicação anti-hipertensiva
9. Feridas crônicas graves que não cicatrizam, lesões ulcerosas ou fratura óssea não tratada.
10. História de fístula abdominal ou traqueoesofágica ou perfuração gastrointestinal, ou abscesso intra-abdominal - não relacionado à cirurgia - dentro de 6 meses antes da randomização.
11. Obstrução intestinal aguda ou subaguda, doença intestinal inflamatória crônica ativa ou diarreia crônica
12. Histórico de ceratite, ceratite ulcerativa ou olho seco grave.
13. Hipersensibilidade à trifluridina/tipiracil ou panitumumab ou bevacizumab ou qualquer um dos excipientes, hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês, hipersensibilidade conhecida a anticorpos humanos ou humanizados
14. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias após a randomização) ou necessidade antecipada de tratamento contínuo durante o tratamento do estudo com ácido acetilsalicílico > 325 mg/dia ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina > 2 x 250 mg/dia, clopidogrel > 75 mg/dia, e cilostazol. A combinação destas drogas não é permitida.
15. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores à randomização, ou cirurgia abdominal, intervenções abdominais ou lesão traumática abdominal significativa nos 28 dias anteriores à randomização ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o estudo ou não recuperação dos efeitos colaterais de qualquer procedimento
16. Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de dispositivos de acesso vascular, dentro de 3 dias antes da primeira dose de bevacizumabe
17. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
18. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que contraindique o uso de um medicamento experimental pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.

19. Histórico médico de outra doença maligna além do mCRC, com as seguintes exceções:

    • pacientes que estiveram livres de doença por pelo menos três anos antes da randomização
    • pacientes com câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado e completamente ressecado, câncer in situ de colo do útero, mama ou próstata, câncer de útero estágio I
    • pacientes com qualquer doença maligna tratada ou não tratada que está associada a um prognóstico de sobrevida de 5 anos de ≥90% e não requer terapia ativa
20. Abuso conhecido de álcool ou drogas
21. Mulheres grávidas ou amamentando
22. Participação em um ensaio clínico ou tratamento medicamentoso experimental nos 28 dias anteriores à inclusão no ensaio clínico ou em um período de 5 meias-vidas das substâncias administradas em um ensaio clínico ou durante um tratamento medicamentoso experimental antes da inclusão no ensaio clínico, dependendo de qual período é mais longo, ou participação simultânea em outro ensaio clínico enquanto faz parte deste ensaio clínico.
23. Paciente internado em instituição por ordem judicial ou administrativa
24. Paciente possivelmente dependente do investigador, incluindo cônjuge, filhos e parentes próximos de qualquer investigador
25. Capacidade legal limitada