乳がん患者における P2Et 抽出物の安全性と有効性の評価

天然物や伝統的な漢方薬は代替生理活性化合物の重要な供給源ですが、医療現場での治療法としての可能性について科学的に評価され、検証された漢方薬はほとんどありません。 植物療法は、その免疫調節特性と腫瘍に対して作用する能力を考慮すると、植物由来の化合物に基づく現在の治療法において有望な分野であり、腫瘍微小環境への作用を通じて免疫応答の活性化と腫瘍表現型の逆転に有利に働きます。

過去8年間にわたり、研究者らは、カエサルピニア・スピノサの標準化抽出物（研究者らはP2Etと呼んでおり、このプロトコールの治験薬である）が、細胞内および溶液中での抗酸化活性よりもはるかに高い抗酸化活性を示すことを示した。 TROLOXとして使用されるポジティブコントロールの。 P2Et は薬剤耐性ポンプを調節し、インビトロおよびインビボでアントラサイクリンに対する感受性を高めることもできます。 これは、さまざまな腫瘍細胞、特にマウス乳がん細胞のミトコンドリアの脱分極を通じてアポトーシスを誘導し、クローン原性を低下させます。これは、乳がんの動物モデルにおける原発腫瘍および転移の減少に関連していると考えられます。 また、これらの動物における血清 IL-6 の産生も減少させる可能性があり、これはおそらく腫瘍関連線維芽細胞の腫瘍形成促進活性の減少に関連していると考えられます (結果は未発表)。 P2Et 誘発腫瘍死プロセスには、樹状細胞の活性化に関与するカルレティキュリンの発現、HMGB1 および ATP の分泌などの免疫原性死マーカーの発現が伴います。 P2Etで処理した腫瘍細胞を動物にワクチン接種すると、IFN-ガンマ、TNF-アルファ、IL-2、4、5の産生物質である長命の記憶LTの生成が可能になり、エクスビボで検出できます。 動物のインビボでは、P2Etで処理した腫瘍細胞で調製したワクチンで治療すると、リンパ節へのLTの動員と分化が促進され、腫瘍抗原に応答してサイトカインが産生され、腫瘍を認識する能力が示されます。 研究者らはまた、生成されたLTがサイトカイン産生に関してより多機能性を示すため、P2Etがドキソルビシンによって誘導される免疫応答よりも優れた腫瘍特異的免疫応答を誘導することを示すことができた。 ドキソルビシンは、免疫原性細胞死を介して免疫応答を誘導することも知られていますが、アントラサイクリンによる治療は腫瘍内の CMT の選択に有利に作用する可能性があることも観察されており、このことは、ドキソルビシンは抗腫瘍免疫応答を誘導するものの、アントラサイクリンによる免疫応答を改善する必要があることを示唆しています。免疫系によるMTCの認識。 P2Etで処理した野生型4T1腫瘍細胞を動物にワクチン接種すると、H17と呼ばれるマウス4T1腫瘍MTCを認識できる細胞傷害性LTを誘導することができる。 これは、両方の腫瘍株に交差反応性抗原が存在し、生体内で P2Et による治療が抗原の交差提示を誘導し、CMT 特異的 LT の活性化を可能にし、これがより高い無病率に反映される可能性があることを強く示唆しています。生存。 動物でも同様であり、患者でも同じことが観察される可能性があります。

P2Et がその抗腫瘍活性を発揮する能力は、黒色腫のマウスモデルでも観察されており、研究者らは、P2Et による治療が効果的な交差反応により黒色腫特異的腫瘍抗原 Trp-2 に特異的な LT CD8 を誘導することを示しています。樹状細胞による提示と抗原提示。 実際、LT や LB を示さない RAGg KO 免疫不全動物では P2Et の抗腫瘍活性が低下しており、この植物薬の効果は部分的に免疫応答によって媒介されており、免疫応答が活性化される必要があることが確認されました。その機能を発揮します。

P2Et の抗腫瘍活性は、アントラサイクリンによって誘導される免疫原性細胞死誘導とは異なる特定の形態の免疫原性細胞死誘導によるものである可能性があり、その高い能力により、細胞死の際に腫瘍抗原が容易に分解されなくなります。 抗酸化物質。これは腫瘍細胞による免疫原性細胞死マーカーの発現と同時に起こります。 これら 2 つの要素を組み合わせることで、樹状細胞は完全な抗原に対してより適切な抗原プロセシングを実行できるようになり、そのためクロノタイプレベルで測定される LT 応答の多様性がより大きくなります。

研究者らは現在、サンイグナシオ病院で乳がん患者のアントラサイクリン治療によって誘発される局所腫瘍内および末梢免疫反応を、両方の区画で生成されたLTのクローン型分析と併せて評価している（未発表データ）。 これらの結果は、従来の化学療法と併用して P2Et で治療した患者の反応の質が異なるかどうか、またこれが in vivo での抗腫瘍活性に関連しているかどうかを後で比較するための基礎として役立ちます。

一方、以前の研究では、P2Et が腫瘍細胞における PD-L1 の発現を調節し、マウス黒色腫モデルにおける in vivo での抗 PD-L1 抗体の治療効果を向上させることが観察されています。 共治療（P2Et + 抗 PD-L1）に対する同様の相加反応は乳がんモデルでは観察されませんでしたが、抗 PD-L1 治療により影響を受けた造血細胞の保護が証明され、血小板数が改善されました。抗PD-L1のみを投与された動物と比較して、抗PD-L1と併用してP2Etを投与された動物におけるリンパ球、単球および顆粒球。 黒色腫と乳房の違いは、P2Et に応答した 4T1 系統ではなく、主にマウス黒色腫系統での PD-L1 発現の増加によるものである可能性があるため、P2Et 抽出物の乳癌に対する効果を測定することが重要です。ヒト腫瘍細胞における PD-L1 の発現を調べ、腫瘍の種類やその他の生物学的変数との関係を研究します。

このような背景と、抽出物が安全であることが示された健康なボランティアを対象に実施された第I相臨床研究の結果を考慮して、研究者らは、乳がん患者に対するP2Et抽出物による治療が全身状態を改善し、乳がんの質に影響を与える可能性があると提案しています。人生。 、抗腫瘍免疫反応を誘導し、免疫浸潤を改善し、冷たい腫瘍から温かい腫瘍への変換剤として作用します。 これは、治療する腫瘍学者が選択した化学療法と組み合わせて植物薬で治療された患者の長期生存率の改善につながると考えられます。

この道を前進し、健康な人を対象とした第 I 相試験で示唆された調整に対応するために、ランダム化シミュレーションに基づいた設計で P2Et 抽出物の最適な生物学的用量を決定できる臨床試験を実施することが提案されています。乳がん患者における目的として抽出物の安全性を考慮しています。 さらに、免疫応答の調節、生活の質、副作用の軽減、無増悪生存期間など、このグループの患者におけるP2Etの有効性の最良の指標を定義できるパラメーターが評価されます。