Ocena bezpieczeństwa i skuteczności ekstraktu P2Et u pacjentów z rakiem piersi

Naturalne produkty i tradycyjna medycyna ziołowa są ważnym źródłem alternatywnych związków bioaktywnych, ale bardzo niewiele preparatów ziołowych zostało naukowo ocenionych i zatwierdzonych pod kątem ich potencjału jako leczenia w praktyce medycznej. Fitoterapia jest obiecującą dziedziną w obecnych terapiach opartych na związkach pochodzenia roślinnego, biorąc pod uwagę jej właściwości immunomodulacyjne i zdolność do działania przeciwko nowotworom, sprzyjając aktywacji odpowiedzi immunologicznej i odwróceniu fenotypu nowotworu poprzez oddziaływanie na mikrośrodowisko guza.

W ciągu ostatnich 8 lat badacze wykazali, że standaryzowany ekstrakt z Caesalpinia spinosa, który badacze nazywają P2Et i który jest badanym lekiem w tym protokole, wykazuje aktywność przeciwutleniającą zarówno wewnątrzkomórkową, jak i w roztworze, która jest znacznie wyższa niż aktywność kontroli pozytywnych stosowanych jako TROLOX. P2Et może również modulować pompy lekooporności, zwiększając wrażliwość na antracykliny in vitro i in vivo. Indukuje apoptozę poprzez depolaryzację mitochondriów w różnych komórkach nowotworowych, a szczególnie w mysich komórkach raka piersi, zmniejsza klonogenność, co wydaje się być związane z redukcją guza pierwotnego i przerzutów w zwierzęcych modelach raka piersi. Może również zmniejszać produkcję IL-6 w surowicy u tych zwierząt, prawdopodobnie w związku ze zmniejszeniem aktywności pronowotworowej fibroblastów związanych z nowotworem (wyniki jeszcze nieopublikowane). Procesowi śmierci nowotworu indukowanej przez P2Et towarzyszy ekspresja immunogennych markerów śmierci, takich jak ekspresja kalretikuliny, wydzielanie HMGB1 i ATP, które uczestniczą w aktywacji komórek dendrytycznych. Szczepienie zwierząt z komórkami nowotworowymi traktowanymi P2Et umożliwia wytworzenie długowiecznych pamięci LT, producentów IFN-gamma, TNF-alfa i IL-2, 4 i 5, które można wykryć ex vivo. In vivo na zwierzętach leczenie szczepionką przygotowaną z komórek nowotworowych traktowanych P2Et sprzyja rekrutacji i różnicowaniu LT do drenujących węzłów chłonnych, które wytwarzają cytokiny w odpowiedzi na antygeny nowotworowe, wykazujące ich zdolność do rozpoznawania nowotworu. Badacze byli również w stanie wykazać, że P2Et indukuje specyficzną dla nowotworu odpowiedź immunologiczną, która jest lepsza niż ta indukowana przez doksorubicynę, ponieważ wygenerowane LT wykazują większą wielofunkcyjność pod względem produkcji cytokin. Wiadomo, że doksorubicyna indukuje również odpowiedź immunologiczną poprzez immunogenną śmierć komórek, jednak zaobserwowano również, że leczenie antracyklinami może sprzyjać selekcji CMT w obrębie guza, co sugeruje, że chociaż indukują one przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, konieczna jest poprawa rozpoznawanie MTC przez układ odpornościowy. Szczepienie zwierząt z komórkami nowotworowymi 4T1 typu dzikiego traktowanymi P2Et może indukować cytotoksyczne LT zdolne do rozpoznawania mysich MTC nowotworowych 4T1 zwanych H17. To silnie sugeruje, że w obu liniach nowotworowych występują antygeny reagujące krzyżowo i że in vivo leczenie P2Et może indukować prezentację krzyżową antygenów, która umożliwia aktywację LT specyficznych dla CMT, co znalazłoby odzwierciedlenie w większej wolnej od choroby przetrwanie. u zwierząt i że to samo można zaobserwować u pacjentów.

Zdolność P2Et do wykonywania swojej aktywności przeciwnowotworowej zaobserwowano również w mysim modelu czerniaka, w którym badacze wykazali, że leczenie P2Et indukuje LT CD8 specyficzny dla specyficznego dla czerniaka antygenu nowotworowego Trp-2, poprzez skuteczną krzyżową prezentacja i prezentacja antygenu przez komórki dendrytyczne. W rzeczywistości aktywność przeciwnowotworowa P2Et była zmniejszona u zwierząt z niedoborem odporności RAGg KO, które nie wykazują LT ani LB, potwierdzając, że działanie tego fitomedycyny jest częściowo zależne od odpowiedzi immunologicznej i że odpowiedź immunologiczna musi być aktywowana, aby pełnić swoją funkcję.

Aktywność przeciwnowotworowa P2Et może wynikać ze szczególnej formy immunogennej indukcji śmierci komórkowej, która różni się od indukowanej przez antracykliny, co pozwala na niełatwą degradację antygenów nowotworowych, gdy komórka umiera, ze względu na jej wysoką zdolność. przeciwutleniaczem, co towarzyszy ekspresji przez komórkę nowotworową immunogennych markerów śmierci komórkowej. Te dwa elementy razem umożliwiają komórkom dendrytycznym lepszą obróbkę antygenu za pomocą pełnych antygenów, a zatem różnorodność odpowiedzi LT, mierzona na poziomie klonotypowym, jest większa.

Badacze oceniają obecnie lokalną wewnątrznowotworową i obwodową odpowiedź immunologiczną indukowaną przez leczenie antracykliną u pacjentów z rakiem piersi w szpitalu San Ignacio, w połączeniu z analizą klonotypową LT generowanych w obu kompartmentach (dane niepublikowane). Wyniki te posłużą za podstawę do późniejszego porównania, czy jakość odpowiedzi u pacjentów leczonych P2Et w skojarzeniu z konwencjonalną chemioterapią jest inna i czy może to być związane z jego aktywnością przeciwnowotworową in vivo.

Z drugiej strony, we wcześniejszych badaniach zaobserwowano, że P2Et może modulować ekspresję PD-L1 w komórkach nowotworowych, poprawiając efekt terapeutyczny przeciwciała anty-PD-L1 in vivo w mysim modelu czerniaka. Chociaż w modelu raka piersi nie zaobserwowano tej samej addytywnej odpowiedzi na leczenie skojarzone (P2Et + anty-PD-L1), wykazano ochronę dotkniętych komórek krwiotwórczych za pomocą terapii anty-PD-L1 z poprawą liczby płytek krwi , limfocyty, monocyty i granulocyty u zwierząt, które otrzymały P2Et w połączeniu z anty-PD-L1 w porównaniu do tych, które otrzymały tylko anty-PD-L1. Różnice w czerniaku i piersiach mogą wynikać ze wzrostu ekspresji PD-L1 głównie w mysiej linii czerniaka, a nie w linii 4T1 w odpowiedzi na P2Et, dlatego ważne jest zmierzenie wpływu ekstraktu P2Et na Ekspresja PD-L1 w ludzkich komórkach nowotworowych i badanie związku z typem nowotworu i innymi zmiennymi biologicznymi.

Mając to na uwadze oraz wyniki badania klinicznego fazy I przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach, które wykazało, że ekstrakt jest bezpieczny, badacze sugerują, że leczenie ekstraktem P2Et u pacjentek z rakiem piersi może poprawić ich stan ogólny, wpływając na jakość ich życie. i indukują przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, poprawiając naciek immunologiczny i działając jako środek transformujący z zimnego guza do ciepłego guza. Prowadziłoby to do poprawy długoterminowego przeżycia pacjentów leczonych fitomedycyną w połączeniu z wybranym przez prowadzącego onkologa leczeniem chemioterapeutycznym.

W celu dalszego podążania tą drogą i odpowiadając na korekty zasugerowane w badaniu I fazy u osób zdrowych, proponuje się przeprowadzenie badania klinicznego pozwalającego na określenie optymalnej dawki biologicznej ekstraktu P2Et w układzie opartym na randomizowanych symulacjach formy adaptacyjnej i rozważenie bezpieczeństwa ekstraktu jako celu u pacjentów z rakiem piersi. Dodatkowo oceniane będą te parametry, które pozwalają na określenie najlepszych wskaźników skuteczności P2Et w tej grupie chorych, takie jak modulacja odpowiedzi immunologicznej, jakość życia, redukcja działań niepożądanych oraz przeżycie wolne od progresji choroby.