Оценка безопасности и эффективности экстракта P2Et у пациентов с раком молочной железы

Натуральные продукты и традиционная фитотерапия являются важным источником альтернативных биоактивных соединений, но очень немногие травяные препараты прошли научную оценку и проверку их потенциала в качестве лечебных средств в медицинской практике. Фитотерапия является многообещающей областью современных методов лечения на основе соединений растительного происхождения, учитывая их иммуномодулирующие свойства и способность воздействовать на опухоли, способствуя активации иммунного ответа и обращению фенотипа опухоли посредством воздействия на микроокружение опухоли.

За последние 8 лет исследователи показали, что стандартизированный экстракт Caesalpinia spinosa, который исследователи называют P2Et и который является исследуемым препаратом этого протокола, проявляет антиоксидантную активность как внутриклеточно, так и в растворе, которая намного выше, чем у положительных контролей, используемых в качестве TROLOX. P2Et также может модулировать насосы лекарственной устойчивости, повышая чувствительность к антрациклинам in vitro и in vivo. Он индуцирует апоптоз посредством деполяризации митохондрий в различных опухолевых клетках и, в частности, в клетках рака молочной железы у мышей, снижает клоногенность, что, по-видимому, связано с уменьшением первичной опухоли и метастазов в животных моделях рака молочной железы. Он также может снижать выработку сывороточного IL-6 у этих животных, что, возможно, связано со снижением проонкогенной активности ассоциированных с опухолью фибробластов (результаты еще не опубликованы). Индуцированный P2Et процесс гибели опухоли сопровождается экспрессией маркеров иммуногенной смерти, таких как экспрессия кальретикулина, секреция HMGB1 и АТФ, которые участвуют в активации дендритных клеток. Вакцинация животных с опухолевыми клетками, обработанными P2Et, позволяет генерировать долгоживущие LTs памяти, продуценты IFN-гамма, TNF-альфа и IL-2, 4 и 5, которые могут быть обнаружены ex vivo. In vivo у животных лечение вакциной, приготовленной из опухолевых клеток, обработанных P2Et, способствует привлечению и дифференцировке LT в дренирующие лимфатические узлы, которые продуцируют цитокины в ответ на опухолевые антигены, демонстрируя свою способность распознавать опухоль. Исследователи также смогли показать, что P2Et индуцирует опухолеспецифический иммунный ответ, который превосходит тот, который индуцируется доксорубицином, поскольку генерируемые LT обладают большей многофункциональностью с точки зрения продукции цитокинов. Известно, что доксорубицин также индуцирует иммунный ответ посредством иммуногенной гибели клеток, однако также было замечено, что лечение антрациклинами может способствовать селекции ШМТ в опухоли, что предполагает, что, хотя они индуцируют противоопухолевый иммунный ответ, необходимо улучшить распознавание МТС иммунной системой. Вакцинация животных опухолевыми клетками дикого типа 4T1, обработанных P2Et, может индуцировать цитотоксические LT, способные распознавать MTC мышиной опухоли 4T1, называемые H17. Это убедительно свидетельствует о наличии перекрестно-реактивных антигенов в обеих опухолевых линиях и о том, что in vivo лечение P2Et может индуцировать перекрестную презентацию антигенов, которая позволяет активировать CMT-специфические LT, что будет отражаться в большей безрецидивности. выживание. у животных, и то же самое можно было наблюдать у больных.

Способность P2Et проявлять свою противоопухолевую активность также наблюдалась на мышиной модели меланомы, на которой исследователи показали, что лечение P2Et индуцирует LT CD8, специфичный для меланомоспецифического опухолевого антигена Trp-2, посредством эффективного перекрестного презентация и антигенная презентация дендритными клетками. Фактически, противоопухолевая активность P2Et была снижена у животных с иммунодефицитом RAGg KO, у которых нет LT или LB, что подтверждает, что эффект этого фитопрепарата частично опосредован иммунным ответом и что иммунный ответ необходимо активировать, чтобы осуществлять свою функцию.

Противоопухолевая активность P2Et может быть обусловлена ​​особой формой иммуногенной индукции гибели клеток, отличной от той, что индуцируется антрациклинами, что позволяет опухолевым антигенам не легко деградировать при гибели клетки из-за его высокой емкости. антиоксидант, что сопутствует экспрессии опухолевой клеткой иммуногенных маркеров клеточной гибели. Эти два элемента вместе позволяют дендритным клеткам осуществлять лучший процессинг антигена с полными антигенами, и, следовательно, разнообразие ответа LT, измеренного на клонотипическом уровне, больше.

В настоящее время исследователи оценивают местный внутриопухолевый и периферический иммунный ответ, вызванный лечением антрациклином у пациентов с раком молочной железы в больнице Сан-Игнасио, в сочетании с клонотипическим анализом LT, генерируемых в обоих компартментах (неопубликованные данные). Эти результаты послужат основой для последующего сравнения того, отличается ли качество ответа у пациентов, получавших P2Et в сочетании с традиционной химиотерапией, и может ли это быть связано с его противоопухолевой активностью in vivo.

С другой стороны, в предыдущих исследованиях было замечено, что P2Et может модулировать экспрессию PD-L1 в опухолевых клетках, улучшая терапевтический эффект антитела против PD-L1 in vivo на модели мышиной меланомы. Хотя такого же аддитивного ответа на совместное лечение (P2Et + анти-PD-L1) не наблюдалось в модели рака молочной железы, защита пораженных гемопоэтических клеток была подтверждена анти-PD-L1 терапией с улучшением числа тромбоцитов. , лимфоциты, моноциты и гранулоциты у животных, получавших P2Et в сочетании с анти-PD-L1, по сравнению с теми, которые получали только анти-PD-L1. Различия в меланоме и молочной железе могут быть связаны с увеличением экспрессии PD-L1 в основном в линии мышиной меланомы, а не в линии 4T1 в ответ на P2Et, поэтому важно измерить влияние экстракта P2Et на Экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках человека и изучение взаимосвязи с типом опухоли и другими биологическими переменными.

С учетом этого и результатов клинического исследования фазы I, проведенного на здоровых добровольцах, которое показало, что экстракт безопасен, исследователи предполагают, что лечение экстрактом P2Et у пациенток с раком молочной железы может улучшить их общее состояние, влияя на их качество. жизнь. , и индуцируют противоопухолевый иммунный ответ, улучшая иммунный инфильтрат и действуя как агент, преобразующий холодную опухоль в теплую опухоль. Это привело бы к улучшению долгосрочной выживаемости пациентов, получавших фитопрепараты в сочетании с химиотерапевтическим лечением, выбранным лечащим онкологом.

Чтобы продвинуться по этому пути и отреагировать на корректировки, предложенные в исследовании I фазы у здоровых людей, предлагается провести клиническое исследование, позволяющее определить оптимальную биологическую дозу экстракта P2Et в дизайне, основанном на рандомизированном моделировании. адаптивной формы и с учетом безопасности экстракта в качестве цели у пациентов с раком молочной железы. Дополнительно будут оцениваться те параметры, которые позволяют определить наилучшие показатели эффективности П2Эт в этой группе пациентов, такие как модуляция иммунного ответа, качество жизни, снижение побочных эффектов и выживаемость без прогрессирования.