Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertung des P2Et-Extrakts bei Patientinnen mit Brustkrebs

Naturprodukte und traditionelle Kräutermedizin sind eine wichtige Quelle alternativer bioaktiver Verbindungen, aber nur sehr wenige Kräuterpräparate wurden wissenschaftlich evaluiert und auf ihr Potenzial als Behandlungsmöglichkeiten in der medizinischen Praxis validiert. Die Phytotherapie ist aufgrund ihrer immunmodulierenden Eigenschaften und ihrer Fähigkeit, gegen Tumore zu wirken, ein vielversprechendes Feld aktueller Therapien auf Basis pflanzlicher Verbindungen, da sie durch ihre Wirkung auf die Tumormikroumgebung die Aktivierung der Immunantwort und die Umkehrung des Tumorphänotyps begünstigt.

In den letzten 8 Jahren haben die Forscher gezeigt, dass ein standardisierter Extrakt aus Caesalpinia spinosa, den die Forscher P2Et nennen und der das Studienmedikament dieses Protokolls ist, sowohl intrazellulär als auch in Lösung eine antioxidative Aktivität aufweist, die viel höher ist als die von der als TROLOX verwendeten Positivkontrollen. P2Et kann auch Arzneimittelresistenzpumpen modulieren und so die Empfindlichkeit gegenüber Anthrazyklinen in vitro und in vivo erhöhen. Es induziert Apoptose durch die Depolarisierung der Mitochondrien in verschiedenen Tumorzellen und insbesondere in murinen Brustkrebszellen und verringert die Klonogenität, was mit der Reduzierung des Primärtumors und der Metastasen in Tiermodellen von Brustkrebs in Zusammenhang zu stehen scheint. Es kann auch die Produktion von Serum-IL-6 bei diesen Tieren verringern, was möglicherweise mit einer Verringerung der protumorigenen Aktivität tumorassoziierter Fibroblasten zusammenhängt (Ergebnisse noch nicht veröffentlicht). Der P2Et-induzierte Tumortodprozess wird von der Expression immunogener Todesmarker wie der Expression von Calreticulin, der Sekretion von HMGB1 und ATP begleitet, die an der Aktivierung dendritischer Zellen beteiligt sind. Durch die Impfung der Tiere mit mit P2Et behandelten Tumorzellen können langlebige Gedächtnis-LTs erzeugt werden, die IFN-gamma, TNF-alpha und IL-2, 4 und 5 produzieren und ex vivo nachgewiesen werden können. In vivo bei Tieren begünstigt die Behandlung mit einem Impfstoff, der aus mit P2Et behandelten Tumorzellen hergestellt wurde, die Rekrutierung und Differenzierung von LT zu den drainierenden Lymphknoten, die als Reaktion auf Tumorantigene Zytokine produzieren und so ihre Fähigkeit zeigen, den Tumor zu erkennen. Die Forscher konnten außerdem zeigen, dass P2Et eine tumorspezifische Immunantwort induziert, die der durch Doxorubicin induzierten überlegen ist, da die erzeugten LTs eine größere Multifunktionalität hinsichtlich der Zytokinproduktion aufweisen. Es ist bekannt, dass Doxorubicin auch eine Immunantwort durch immunogenen Zelltod induziert. Es wurde jedoch auch beobachtet, dass die Behandlung mit Anthrazyklinen die Selektion von CMT innerhalb des Tumors begünstigen kann, was darauf hindeutet, dass sie zwar eine Antitumor-Immunantwort induzieren, diese jedoch verbessern müssen die Erkennung von MTCs durch das Immunsystem. Die Impfung von Tieren mit mit P2Et behandelten Wildtyp-4T1-Tumorzellen kann zytotoxische LTs induzieren, die in der Lage sind, murine 4T1-Tumor-MTCs namens H17 zu erkennen. Dies deutet stark darauf hin, dass es in beiden Tumorlinien kreuzreaktive Antigene gibt und dass die Behandlung mit P2Et in vivo eine Kreuzpräsentation von Antigenen induzieren könnte, die die Aktivierung von CMT-spezifischen LTs ermöglicht, was sich in einer größeren Krankheitsfreiheit widerspiegeln würde Überleben. bei Tieren, und dass das Gleiche auch bei Patienten beobachtet werden konnte.

Die Fähigkeit von P2Et, seine Antitumoraktivität auszuüben, wurde auch in einem murinen Melanommodell beobachtet, in dem die Forscher zeigen, dass die Behandlung mit P2Et LT CD8 induziert, das für das melanomspezifische Tumorantigen Trp-2 spezifisch ist, und zwar durch eine wirksame Kreuzreaktion. Präsentation und Antigenpräsentation durch dendritische Zellen. Tatsächlich war die Antitumoraktivität von P2Et bei immundefizienten RAGg-KO-Tieren, die weder LT noch LB aufweisen, verringert, was bestätigt, dass die Wirkung dieses Phytomedikaments teilweise durch die Immunantwort vermittelt wird und dass die Immunantwort aktiviert werden muss seine Funktion ausüben.

Die Antitumoraktivität von P2Et kann auf die besondere Form der Induktion des immunogenen Zelltods zurückzuführen sein, die sich von der durch Anthrazykline induzierten unterscheidet und die es aufgrund ihrer hohen Kapazität ermöglicht, dass Tumorantigene beim Absterben der Zelle nicht so leicht abgebaut werden. Antioxidans, das mit der Expression immunogener Zelltodmarker durch die Tumorzelle einhergeht. Diese beiden Elemente zusammen ermöglichen dendritischen Zellen eine bessere Antigenverarbeitung mit vollständigen Antigenen und daher ist die Diversität der LT-Reaktion, gemessen auf klonotypischer Ebene, größer.

Die Forscher bewerten derzeit die lokale intratumorale und periphere Immunantwort, die durch die Behandlung mit Anthrazyklin bei Patientinnen mit Brustkrebs im Krankenhaus San Ignacio induziert wird, in Verbindung mit einer klonotypischen Analyse der in beiden Kompartimenten erzeugten LTs (unveröffentlichte Daten). Diese Ergebnisse dienen als Grundlage für einen späteren Vergleich, ob die Qualität der Reaktion bei Patienten, die mit P2Et in Verbindung mit einer konventionellen Chemotherapie behandelt wurden, unterschiedlich ist und ob dies möglicherweise mit der Antitumoraktivität in vivo zusammenhängt.

Andererseits wurde in früheren Studien beobachtet, dass P2Et die Expression von PD-L1 in Tumorzellen modulieren kann, wodurch die therapeutische Wirkung des Anti-PD-L1-Antikörpers in vivo in einem murinen Melanommodell verbessert wird. Obwohl die gleiche additive Reaktion auf die gleichzeitige Behandlung (P2Et + Anti-PD-L1) im Brustkrebsmodell nicht beobachtet wurde, wurde durch die Anti-PD-L1-Therapie ein Schutz der betroffenen hämatopoetischen Zellen durch eine Verbesserung der Anzahl der Blutplättchen nachgewiesen , Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten bei Tieren, die P2Et in Verbindung mit Anti-PD-L1 erhielten, im Vergleich zu Tieren, die nur Anti-PD-L1 erhielten. Die Unterschiede bei Melanomen und Brustkrebs könnten auf den Anstieg der PD-L1-Expression hauptsächlich in der murinen Melanomlinie und nicht in der 4T1-Linie als Reaktion auf P2Et zurückzuführen sein. Daher ist es wichtig, die Wirkung des P2Et-Extrakts auf die zu messen PD-L1-Expression in menschlichen Tumorzellen und Untersuchung der Beziehung zum Tumortyp und anderen biologischen Variablen.

Vor diesem Hintergrund und den Ergebnissen der klinischen Phase-I-Studie an gesunden Freiwilligen, die zeigten, dass der Extrakt sicher ist, schlagen die Forscher vor, dass die Behandlung mit dem P2Et-Extrakt bei Patientinnen mit Brustkrebs ihren Allgemeinzustand verbessern und sich auf ihre Qualität auswirken könnte Leben. und induzieren eine Antitumor-Immunantwort, verbessern das Immuninfiltrat und wirken als Transformationsmittel von einem kalten Tumor in einen warmen Tumor. Dies würde zu einer Verbesserung des Langzeitüberlebens von Patienten führen, die mit Phytomedizin in Verbindung mit der vom behandelnden Onkologen gewählten chemotherapeutischen Behandlung behandelt werden.

Um auf diesem Weg voranzukommen und auf die in der Phase-I-Studie an gesunden Personen vorgeschlagenen Anpassungen zu reagieren, wird vorgeschlagen, eine klinische Studie durchzuführen, die es ermöglicht, die optimale biologische Dosis des P2Et-Extrakts in einem auf randomisierten Simulationen basierenden Design zu bestimmen adaptiver Form und unter Berücksichtigung der Sicherheit des Extrakts als Ziel bei Brustkrebspatientinnen. Darüber hinaus werden diejenigen Parameter bewertet, die es ermöglichen, die besten Indikatoren für die Wirksamkeit von P2Et bei dieser Patientengruppe zu definieren, wie z. B. Modulation der Immunantwort, Lebensqualität, Reduzierung von Nebenwirkungen und progressionsfreies Überleben.