P2Et-uutteen turvallisuuden ja tehon arviointi rintasyöpäpotilailla

Luonnontuotteet ja perinteinen kasviperäinen lääketiede ovat tärkeä vaihtoehtoisten bioaktiivisten yhdisteiden lähde, mutta hyvin harvat kasviperäiset valmisteet on tieteellisesti arvioitu ja validoitu niiden potentiaalin osalta hoitona lääketieteellisessä käytännössä. Fytoterapia on lupaava ala nykyisissä kasviperäisiin yhdisteisiin perustuvissa hoidoissa, kun otetaan huomioon sen immunomoduloivat ominaisuudet ja kyky toimia kasvaimia vastaan, mikä edistää immuunivasteen aktivoitumista ja kasvaimen fenotyypin kääntymistä kasvaimen mikroympäristöön vaikuttamalla.

Viimeisten 8 vuoden aikana tutkijat ovat osoittaneet, että standardoidulla Caesalpinia spinosa -uutteella, jota tutkijat kutsuvat P2Et:ksi ja joka on tämän protokollan tutkimuslääke, on sekä solunsisäinen että liuoksessa antioksidanttiaktiivisuus, joka on paljon korkeampi kuin TROLOXina käytetyistä positiivisista kontrolleista. P2Et voi myös moduloida lääkeresistenssipumppuja, mikä lisää herkkyyttä antrasykliineille in vitro ja in vivo. Se indusoi apoptoosia mitokondrioiden depolarisaation kautta erilaisissa kasvainsoluissa ja erityisesti hiiren rintasyöpäsoluissa, vähentää klonogeenisyyttä, mikä näyttää liittyvän primaarisen kasvaimen ja metastaasien vähenemiseen rintasyövän eläinmalleissa. Se voi myös vähentää seerumin IL-6:n tuotantoa näissä eläimissä, mikä mahdollisesti liittyy kasvaimeen liittyvien fibroblastien protumorigeenisen aktiivisuuden vähenemiseen (tuloksia ei vielä julkaistu). P2Et-indusoituun kasvainkuolemaprosessiin liittyy immunogeenisten kuolemanmerkkien ilmentyminen, kuten kalretikuliinin ilmentyminen, HMGB1:n ja ATP:n eritys, jotka osallistuvat dendriittisolujen aktivaatioon. Eläinten rokottaminen P2Et:llä käsitellyillä kasvainsoluilla mahdollistaa pitkäikäisten muisti-LT:iden, jotka ovat IFN-gamman, TNF-alfan ja IL-2:n, 4:n ja 5:n tuottajia, jotka voidaan havaita ex vivo. In vivo eläimissä käsittely rokotteella, joka on valmistettu P2Et:llä käsitellyistä kasvainsoluista, suosii LT:n kerääntymistä ja erilaistumista tyhjennysimusolmukkeisiin, jotka tuottavat sytokiinejä vasteena kasvainantigeeneille osoittaen niiden kykyä tunnistaa kasvain. Tutkijat pystyivät myös osoittamaan, että P2Et indusoi kasvainspesifisen immuunivasteen, joka on parempi kuin doksorubisiinin indusoima, koska syntyneet LT:t ovat sytokiinituotannon kannalta monitoimisempia. Doksorubisiinin tiedetään myös indusoivan immuunivastetta immunogeenisen solukuoleman kautta, mutta on myös havaittu, että antrasykliinien hoito voi edistää CMT:n selektiota kasvaimessa, mikä viittaa siihen, että vaikka ne indusoivat kasvaintenvastaista immuunivastetta, on tarpeen parantaa immuunijärjestelmä tunnistaa MTC:t. Eläinten rokottaminen P2Et:llä käsitellyillä villityypin 4T1-kasvainsoluilla voi indusoida sytotoksisia LT:itä, jotka kykenevät tunnistamaan hiiren 4T1-kasvain-MTC:t, joita kutsutaan H17:ksi. Tämä viittaa vahvasti siihen, että molemmissa kasvainlinjoissa on ristiinreaktiivisia antigeenejä ja että in vivo -hoito P2Et:llä voi indusoida antigeenien ristiinmuodostuksen, joka mahdollistaa CMT-spesifisten LT:iden aktivoitumisen, mikä heijastuisi parempana taudista vapaana. eloonjääminen. eläimillä ja että sama voidaan havaita potilailla.

P2Et:n kykyä suorittaa antituumoriaktiivisuutta on havaittu myös melanooman hiirimallissa, jossa tutkijat osoittavat, että hoito P2Et:llä indusoi melanoomaspesifiselle kasvainantigeenille Trp-2 spesifisen LT CD8:n tehokkaan ristiin dendriittisolujen esittämä ja antigeeninen esittely. Itse asiassa P2Et:n kasvainten vastainen aktiivisuus väheni RAGg KO -immuunipuutteellisilla eläimillä, joilla ei ole LT:tä tai LB:tä, mikä vahvistaa, että tämän fytolääkkeen vaikutus on osittain immuunivasteen välittämä ja että immuunivaste on aktivoitava. suorittaa tehtävänsä.

P2Et:n kasvainten vastainen aktiivisuus voi johtua tietystä immunogeenisen solukuoleman induktion muodosta, joka eroaa antrasykliinien indusoimasta, mikä sallii kasvainantigeenien hajoamisen helposti solun kuollessa sen suuren kapasiteetin vuoksi. antioksidantti, joka on samanaikaista immunogeenisten solukuolemamerkkien ilmentymisen kanssa kasvainsolussa. Nämä kaksi elementtiä yhdessä mahdollistavat dendriittisolujen paremman antigeeniprosessoinnin täydellisillä antigeeneillä, ja siksi LT-vasteen monimuotoisuus klonotyyppitasolla mitattuna on suurempi.

Tutkijat arvioivat parhaillaan antrasykliinihoidon aiheuttamaa paikallista kasvaimensisäistä ja perifeeristä immuunivastetta rintasyöpäpotilailla San Ignacion sairaalassa molemmissa osastoissa syntyneiden LT:iden klonotyyppianalyysin yhteydessä (julkaisemattomat tiedot). Nämä tulokset toimivat pohjana myöhemmin verrattaessa, onko vasteen laatu potilailla, joita hoidetaan P2Et:llä tavanomaisen kemoterapian yhteydessä, erilainen ja voiko tämä liittyä sen kasvaintenvastaiseen aktiivisuuteen in vivo.

Toisaalta aiemmissa tutkimuksissa on havaittu, että P2Et voi moduloida PD-L1:n ilmentymistä kasvainsoluissa, mikä parantaa anti-PD-L1-vasta-aineen terapeuttista vaikutusta in vivo hiiren melanoomamallissa. Vaikka samaa additiivista vastetta yhteishoitoon (P2Et + anti-PD-L1) ei havaittu rintasyöpämallissa, sairastuneiden hematopoieettisten solujen suojaus osoitettiin anti-PD-L1-hoidolla ja verihiutaleiden lukumäärän paraneminen. lymfosyytit, monosyytit ja granulosyytit eläimissä, jotka saivat P2Et:tä yhdessä anti-PD-L1:n kanssa verrattuna niihin, jotka saivat vain anti-PD-L1:tä. Erot melanoomassa ja rinnassa voivat johtua PD-L1:n ilmentymisen lisääntymisestä pääasiassa hiiren melanoomalinjassa eikä 4T1-linjassa vasteena P2Et:lle, joten on tärkeää mitata P2Et-uutteen vaikutus PD-L1-ilmentymistä ihmisen kasvainsoluissa ja tutkia suhdetta kasvaintyyppiin ja muihin biologisiin muuttujiin.

Tämän taustan ja terveillä vapaaehtoisilla tehdyn faasin I kliinisen tutkimuksen tulosten perusteella, jotka osoittivat uutteen olevan turvallinen, tutkijat ehdottavat, että hoito P2Et-uutteella voisi parantaa heidän yleistä tilaansa, mikä vaikuttaa heidän rintasyöpään. elämää. ja indusoivat kasvaintenvastaisen immuunivasteen, parantaen immuuni-infiltraattia ja toimivat muuntavana aineena kylmästä kasvaimesta lämpimään kasvaimeen. Tämä johtaisi niiden potilaiden pitkäaikaisen eloonjäämisen paranemiseen, joita hoidetaan kasvilääkettä hoitavan onkologin valitseman kemoterapeuttisen hoidon yhteydessä.

Tällä tiellä edetäkseen ja vastatakseen faasin I tutkimuksessa terveillä yksilöillä ehdotettuihin säätöihin ehdotetaan, että suoritetaan kliininen tutkimus, jonka avulla voidaan määrittää P2Et-uutteen optimaalinen biologinen annos satunnaistettujen simulaatioiden pohjalta. mukautuvan muodon ja pitäen uutteen turvallisuuden tavoitteena rintasyöpäpotilailla. Lisäksi arvioidaan ne parametrit, joiden avulla voidaan määrittää parhaat indikaattorit P2Et:n tehokkuudesta tässä potilasryhmässä, kuten immuunivasteen modulaatio, elämänlaatu, haittavaikutusten vähentäminen ja etenemisvapaa eloonjääminen.