Evaluación de seguridad y eficacia del extracto de P2Et en pacientes con cáncer de mama

Los productos naturales y la medicina tradicional a base de hierbas son una fuente importante de compuestos bioactivos alternativos, pero muy pocas preparaciones a base de hierbas han sido científicamente evaluadas y validadas por su potencial como tratamientos en la práctica médica. La fitoterapia es un campo prometedor en las terapias actuales basadas en compuestos derivados de plantas dadas sus propiedades inmunomoduladoras y su capacidad de actuar contra los tumores, favoreciendo la activación de la respuesta inmune y la reversión del fenotipo tumoral a través de su acción sobre el microambiente tumoral.

Durante los últimos 8 años, los investigadores han demostrado que un extracto estandarizado de Caesalpinia spinosa, que los investigadores denominan P2Et y que es el fármaco de estudio de este protocolo, presenta una actividad antioxidante tanto intracelular como en solución, muy superior a la de de los controles positivos utilizados como el TROLOX. P2Et también puede modular las bombas de resistencia a los medicamentos, aumentando la sensibilidad a las antraciclinas in vitro e in vivo. Induce la apoptosis a través de la despolarización de las mitocondrias en diversas células tumorales y específicamente en células de cáncer de mama murino, disminuye la clonogenicidad, lo que parece estar relacionado con la reducción del tumor primario y metástasis en modelos animales de cáncer de mama. También puede disminuir la producción de IL-6 sérica en estos animales, posiblemente relacionado con una reducción en la actividad protumorigénica de los fibroblastos asociados a tumores (resultados aún no publicados). El proceso de muerte tumoral inducido por P2Et se acompaña de la expresión de marcadores de muerte inmunogénicos como la expresión de calreticulina, secreción de HMGB1 y ATP, que participan en la activación de las células dendríticas. La vacunación de los animales con células tumorales tratadas con P2Et permite generar LTs de memoria de larga vida, productores de IFN-gamma, TNF-alfa e IL-2, 4 y 5, que pueden detectarse ex vivo. In vivo en animales, el tratamiento con una vacuna preparada con células tumorales tratadas con P2Et favorece el reclutamiento y diferenciación de LT a los ganglios linfáticos de drenaje, que producen citocinas en respuesta a los antígenos tumorales, mostrando su capacidad para reconocer el tumor. Los investigadores también pudieron demostrar que P2Et induce una respuesta inmune específica de tumor superior a la inducida por Doxorrubicina, ya que las LT generadas presentan una mayor multifuncionalidad en términos de producción de citoquinas. Se sabe que la doxorrubicina también induce una respuesta inmune a través de la muerte celular inmunogénica, sin embargo, también se ha observado que el tratamiento con antraciclinas puede favorecer la selección de CMT dentro del tumor, lo que sugiere que aunque inducen respuesta inmune antitumoral, es necesario mejorar el reconocimiento de MTC por parte del sistema inmunitario. La vacunación de animales con células tumorales 4T1 de tipo salvaje tratadas con P2Et puede inducir LT citotóxicas capaces de reconocer MTC tumorales 4T1 murinos denominados H17. Esto sugiere fuertemente que existen antígenos de reacción cruzada en ambas líneas tumorales y que in vivo, el tratamiento con P2Et podría inducir una presentación cruzada de antígenos que permita la activación de LT específicos de CMT, lo que se reflejaría en una mayor ausencia de enfermedad. supervivencia. en animales, y que lo mismo podría observarse en pacientes.

La capacidad de P2Et para llevar a cabo su actividad antitumoral también se ha observado en un modelo murino de melanoma, en el que los investigadores muestran que el tratamiento con P2Et induce LT CD8 específico para el antígeno tumoral específico de melanoma Trp-2, a través de una interacción cruzada eficaz. presentación y presentación antigénica por células dendríticas. De hecho, la actividad antitumoral de P2Et se vio reducida en animales inmunodeficientes RAGg KO, que no presentan LT ni LB, lo que confirma que el efecto de este fitomedicamento está parcialmente mediado por la respuesta inmune y que se requiere que la respuesta inmune se active, para ejercer su función.

La actividad antitumoral de P2Et puede deberse a la forma particular de inducción de muerte celular inmunogénica diferente a la inducida por las antraciclinas, que permite que los antígenos tumorales no se degraden fácilmente cuando la célula está muriendo, debido a su alta capacidad. antioxidante, que es concomitante con la expresión por parte de la célula tumoral de marcadores inmunogénicos de muerte celular. Estos dos elementos, juntos, permiten que las células dendríticas realicen un mejor procesamiento de antígenos con antígenos completos y por tanto la diversidad de la respuesta LT, medida a nivel clonotípico, es mayor.

Actualmente, los investigadores están evaluando la respuesta inmune local intratumoral y periférica inducida por el tratamiento con antraciclinas en pacientes con cáncer de mama en el Hospital San Ignacio, junto con un análisis clonotípico de los LT generados en ambos compartimentos (datos no publicados). Estos resultados servirán de base para comparar posteriormente si la calidad de la respuesta en pacientes tratados con P2Et en combinación con quimioterapia convencional es diferente y si esto puede estar relacionado con su actividad antitumoral in vivo.

Por otro lado, en estudios previos se ha observado que P2Et puede modular la expresión de PD-L1 en células tumorales, mejorando el efecto terapéutico del anticuerpo anti PD-L1 in vivo en un modelo de melanoma murino. Aunque no se observó la misma respuesta aditiva al cotratamiento (P2Et + anti-PD-L1) en el modelo de cáncer de mama, se evidenció protección de las células hematopoyéticas afectadas con la terapia anti-PD-L1 con una mejora en el número de plaquetas , linfocitos, monocitos y granulocitos en animales que recibieron P2Et junto con anti-PD-L1 en comparación con los que solo recibieron anti-PD-L1. Las diferencias en melanoma y mama podrían deberse al aumento de la expresión de PD-L1 principalmente en la línea de melanoma murino y no en la línea 4T1 en respuesta a P2Et, por lo que es importante medir el efecto del extracto de P2Et sobre la Expresión de PD-L1 en células tumorales humanas y estudiar la relación con el tipo de tumor y otras variables biológicas.

Con estos antecedentes, y los resultados del estudio clínico Fase I realizado en voluntarias sanas que demostró que el extracto es seguro, los investigadores proponen que el tratamiento con el extracto P2Et en pacientes con cáncer de mama podría mejorar su estado general, impactando en su calidad de vida. vida. , e inducir una respuesta inmunitaria antitumoral, mejorando el infiltrado inmunitario y actuando como agente transformador de un tumor frío a un tumor cálido. Esto conduciría a una mejora en la supervivencia a largo plazo de los pacientes tratados con fitomedicamentos junto con el tratamiento quimioterápico seleccionado por el oncólogo tratante.

Para avanzar en este camino, y respondiendo a los ajustes sugeridos en el estudio de fase I en individuos sanos, se propone realizar un estudio clínico que permita determinar la dosis biológica óptima del extracto de P2Et en un diseño basado en simulaciones aleatorias. de forma adaptativa y considerando como objetivo la seguridad del extracto en pacientes con cáncer de mama. Adicionalmente, se evaluarán aquellos parámetros que permitan definir los mejores indicadores de la eficacia de la P2Et en este grupo de pacientes, como son la modulación de la respuesta inmune, la calidad de vida, la reducción de efectos adversos y la supervivencia libre de progresión.