Veiligheids- en werkzaamheidsevaluatie van het P2Et-extract bij patiënten met borstkanker

Natuurlijke producten en traditionele kruidengeneesmiddelen zijn een belangrijke bron van alternatieve bioactieve verbindingen, maar zeer weinig kruidenpreparaten zijn wetenschappelijk geëvalueerd en gevalideerd op hun potentieel als behandelingen in de medische praktijk. Fytotherapie is een veelbelovend gebied in de huidige therapieën op basis van plantaardige verbindingen, gezien de immunomodulerende eigenschappen en het vermogen om tegen tumoren in te werken, de activering van de immuunrespons en de omkering van het tumorfenotype te bevorderen door zijn werking op de micro-omgeving van de tumor.

In de afgelopen 8 jaar hebben de onderzoekers aangetoond dat een gestandaardiseerd extract van Caesalpinia spinosa, dat de onderzoekers P2Et noemen en dat het onderzoeksgeneesmiddel van dit protocol is, zowel intracellulair als in oplossing een antioxiderende werking heeft, die veel hoger is dan die van van de positieve controles gebruikt als de TROLOX. P2Et kan ook medicijnresistentiepompen moduleren, waardoor de gevoeligheid voor antracyclines in vitro en in vivo toeneemt. Het induceert apoptose door de depolarisatie van de mitochondriën in verschillende tumorcellen en met name in borstkankercellen van muizen, vermindert de klonogeniciteit, wat verband lijkt te houden met de vermindering van de primaire tumor en metastasen in diermodellen van borstkanker. Het kan ook de productie van serum IL-6 bij deze dieren verminderen, mogelijk gerelateerd aan een vermindering van de protumorigene activiteit van tumor-geassocieerde fibroblasten (resultaten nog niet gepubliceerd). Het door P2Et geïnduceerde tumordoodproces gaat gepaard met de expressie van immunogene doodsmarkers zoals de expressie van calreticuline, secretie van HMGB1 en ATP, die deelnemen aan de activering van dendritische cellen. Vaccinatie van de dieren met tumorcellen behandeld met P2Et maakt het mogelijk om langlevende geheugen-LT's te genereren, producenten van IFN-gamma, TNF-alfa en IL-2, 4 en 5, die ex vivo kunnen worden gedetecteerd. In vivo bij dieren bevordert behandeling met een vaccin bereid met tumorcellen behandeld met P2Et de rekrutering en differentiatie van LT naar de drainerende lymfeklieren, die cytokines produceren als reactie op tumorantigenen, wat hun vermogen om de tumor te herkennen aantoont. De onderzoekers konden ook aantonen dat P2Et een tumorspecifieke immuunrespons induceert die superieur is aan die geïnduceerd door doxorubicine, aangezien de gegenereerde LT's een grotere multifunctionaliteit vertonen in termen van cytokineproductie. Van doxorubicine is bekend dat het ook een immuunrespons opwekt door immunogene celdood. Er is echter ook waargenomen dat behandeling met anthracyclines de selectie van CMT in de tumor kan bevorderen, wat suggereert dat hoewel ze een antitumor-immuunrespons induceren, het noodzakelijk is om de de herkenning van MTC's door het immuunsysteem. Vaccinatie van dieren met wildtype 4T1-tumorcellen die met P2Et zijn behandeld, kan cytotoxische LT's induceren die in staat zijn muriene 4T1-tumor-MTC's, H17 genaamd, te herkennen. Dit suggereert sterk dat er kruisreactieve antigenen zijn in beide tumorlijnen en dat in vivo behandeling met P2Et een kruispresentatie van antigenen zou kunnen induceren die de activering van CMT-specifieke LT's mogelijk maakt, wat zou worden weerspiegeld in een grotere ziektevrije overleving. overleving. bij dieren, en dat hetzelfde kon worden waargenomen bij patiënten.

Het vermogen van P2Et om zijn antitumoractiviteit uit te voeren is ook waargenomen in een muismodel van melanoom, waarin de onderzoekers aantonen dat behandeling met P2Et LT CD8 induceert dat specifiek is voor het melanoomspecifieke tumorantigeen Trp-2, door middel van een effectieve presentatie en antigene presentatie door dendritische cellen. In feite was de antitumoractiviteit van P2Et verminderd bij RAGg KO-immunodeficiënte dieren, die geen LT of LB vertonen, wat bevestigt dat het effect van dit fytogeneesmiddel gedeeltelijk wordt gemedieerd door de immuunrespons en dat de immuunrespons moet worden geactiveerd, om zijn functie uitoefenen.

De antitumoractiviteit van P2Et kan te wijten zijn aan de specifieke vorm van immunogene celdoodinductie die verschilt van die geïnduceerd door anthracyclines, waardoor tumorantigenen vanwege de hoge capaciteit niet gemakkelijk kunnen worden afgebroken wanneer de cel sterft. antioxidant, wat gepaard gaat met de expressie door de tumorcel van immunogene markers voor celdood. Deze twee elementen zorgen er samen voor dat dendritische cellen een betere antigeenverwerking kunnen uitvoeren met volledige antigenen en daarom is de diversiteit van de LT-respons, gemeten op clonotypisch niveau, groter.

De onderzoekers evalueren momenteel de lokale intratumorale en perifere immuunrespons veroorzaakt door behandeling met anthracycline bij patiënten met borstkanker in Hospital San Ignacio, in combinatie met een clonotypische analyse van de LT's gegenereerd in beide compartimenten (niet-gepubliceerde gegevens). Deze resultaten zullen als basis dienen om later te vergelijken of de kwaliteit van de respons bij patiënten die met P2Et in combinatie met conventionele chemotherapie worden behandeld anders is en of dit mogelijk verband houdt met de antitumoractiviteit in vivo.

Aan de andere kant is in eerdere studies waargenomen dat P2Et de expressie van PD-L1 in tumorcellen kan moduleren, waardoor het therapeutische effect van het anti-PD-L1-antilichaam in vivo in een murine melanoommodel wordt verbeterd. Hoewel dezelfde additieve respons op gelijktijdige behandeling (P2Et + anti-PD-L1) niet werd waargenomen in het borstkankermodel, werd bescherming van de aangetaste hematopoëtische cellen aangetoond met anti-PD-L1-therapie met een verbetering van het aantal bloedplaatjes , lymfocyten, monocyten en granulocyten bij dieren die P2Et in combinatie met anti-PD-L1 kregen in vergelijking met dieren die alleen anti-PD-L1 kregen. De verschillen in melanoom en borst kunnen te wijten zijn aan de toename van de expressie van PD-L1, voornamelijk in de muriene melanoomlijn en niet in de 4T1-lijn als reactie op P2Et, dus het is belangrijk om het effect van het P2Et-extract op de PD-L1-expressie in menselijke tumorcellen en de relatie bestuderen met tumortype en andere biologische variabelen.

Met deze achtergrond en de resultaten van de Fase I klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers die aantoonden dat het extract veilig is, stellen de onderzoekers voor dat behandeling met het P2Et-extract bij patiënten met borstkanker hun algemene toestand zou kunnen verbeteren, wat een impact zou hebben op hun kwaliteit van leven. , en induceren een antitumor immuunrespons, waardoor het immuuninfiltraat wordt verbeterd en het fungeert als een transformerend middel van een koude tumor naar een warme tumor. Dit zou leiden tot een verbetering van de overleving op lange termijn van patiënten die met fytomedicine zijn behandeld in combinatie met de door de behandelend oncoloog gekozen chemotherapeutische behandeling.

Om vooruitgang te boeken op deze weg, en om te reageren op de aanpassingen die worden voorgesteld in de fase I-studie bij gezonde individuen, wordt voorgesteld om een ​​klinische studie uit te voeren die het mogelijk maakt om de optimale biologische dosis van het P2Et-extract te bepalen in een ontwerp op basis van gerandomiseerde simulaties. van adaptieve vorm en rekening houdend met de veiligheid van het extract als doel bij patiënten met borstkanker. Bovendien zullen die parameters worden geëvalueerd die het mogelijk maken om de beste indicatoren van de effectiviteit van P2Et in deze groep patiënten te definiëren, zoals modulatie van de immuunrespons, kwaliteit van leven, vermindering van bijwerkingen en progressievrije overleving.