Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité de l'extrait de P2Et chez les patientes atteintes d'un cancer du sein

Les produits naturels et la phytothérapie traditionnelle sont une source importante de composés bioactifs alternatifs, mais très peu de préparations à base de plantes ont été scientifiquement évaluées et validées pour leur potentiel en tant que traitements dans la pratique médicale. La phytothérapie est un domaine prometteur dans les thérapies actuelles à base de composés d'origine végétale compte tenu de ses propriétés d'immunomodulation et de sa capacité à agir contre les tumeurs, favorisant l'activation de la réponse immunitaire et l'inversion du phénotype tumoral par son action sur le microenvironnement tumoral.

Au cours des 8 dernières années, les chercheurs ont montré qu'un extrait standardisé de Caesalpinia spinosa, que les chercheurs appellent P2Et et qui est le médicament à l'étude de ce protocole, présente une activité antioxydante à la fois intracellulaire et en solution, bien supérieure à celle de des contrôles positifs utilisés comme TROLOX. Le P2Et peut également moduler les pompes à résistance aux médicaments, augmentant la sensibilité aux anthracyclines in vitro et in vivo. Il induit l'apoptose par la dépolarisation des mitochondries dans diverses cellules tumorales et spécifiquement dans les cellules cancéreuses du sein murines, diminue la clonogénicité, qui semble être liée à la réduction de la tumeur primaire et des métastases dans des modèles animaux de cancer du sein. Il peut également diminuer la production d'IL-6 sérique chez ces animaux, possiblement liée à une diminution de l'activité protumorigène des fibroblastes associés à la tumeur (résultats non encore publiés). Le processus de mort tumorale induit par P2Et s'accompagne de l'expression de marqueurs de mort immunogènes tels que l'expression de la calréticuline, la sécrétion de HMGB1 et d'ATP, qui participent à l'activation des cellules dendritiques. La vaccination des animaux avec des cellules tumorales traitées au P2Et permet la génération de LT mémoires à longue durée de vie, producteurs d'IFN-gamma, de TNF-alpha et d'IL-2, 4 et 5, détectables ex vivo. In vivo chez l'animal, le traitement avec un vaccin préparé avec des cellules tumorales traitées au P2Et favorise le recrutement et la différenciation des LT vers les ganglions lymphatiques drainants, qui produisent des cytokines en réponse aux antigènes tumoraux, montrant leur capacité à reconnaître la tumeur. Les investigateurs ont également pu montrer que le P2Et induit une réponse immunitaire spécifique de la tumeur supérieure à celle induite par la Doxorubicine, puisque les LT générées présentent une plus grande multifonctionnalité en termes de production de cytokines. La doxorubicine est connue pour induire également une réponse immunitaire par mort cellulaire immunogène, cependant, il a également été observé que le traitement par les anthracyclines peut favoriser la sélection des CMT au sein de la tumeur, ce qui suggère que bien qu'ils induisent une réponse immunitaire antitumorale, il est nécessaire d'améliorer la reconnaissance des MTC par le système immunitaire. La vaccination d'animaux avec des cellules tumorales 4T1 de type sauvage traitées avec P2Et peut induire des LT cytotoxiques capables de reconnaître des MTC tumoraux 4T1 murins appelés H17. Ceci suggère fortement qu'il existe des antigènes à réaction croisée dans les deux lignées tumorales et qu'in vivo, le traitement avec P2Et pourrait induire une présentation croisée des antigènes qui permet l'activation des LT spécifiques de la CMT, ce qui se traduirait par une plus grande absence de maladie. survie. chez les animaux, et que la même chose pouvait être observée chez les patients.

La capacité de P2Et à exercer son activité antitumorale a également été observée dans un modèle murin de mélanome, dans lequel les chercheurs montrent que le traitement avec P2Et induit LT CD8 spécifique de l'antigène tumoral spécifique du mélanome Trp-2, par un croisement efficace. présentation et présentation antigénique par les cellules dendritiques. En fait, l'activité antitumorale de P2Et a été réduite chez les animaux immunodéficients RAGg KO, qui ne présentent ni LT ni LB, confirmant que l'effet de ce phytomédicament est partiellement médié par la réponse immunitaire et que la réponse immunitaire doit être activée, pour exercer sa fonction.

L'activité antitumorale du P2Et pourrait être due à la forme particulière d'induction immunogène de la mort cellulaire, différente de celle induite par les anthracyclines, qui permet aux antigènes tumoraux de ne pas se dégrader facilement lorsque la cellule meurt, en raison de sa grande capacité. antioxydant, qui est concomitant à l'expression par la cellule tumorale de marqueurs de mort cellulaire immunogènes. Ces deux éléments, ensemble, permettent aux cellules dendritiques d'effectuer un meilleur traitement antigénique avec des antigènes complets et donc la diversité de la réponse LT, mesurée au niveau clonotypique, est plus grande.

Les chercheurs évaluent actuellement la réponse immunitaire intratumorale et périphérique locale induite par le traitement par anthracycline chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à l'hôpital San Ignacio, en conjonction avec une analyse clonotypique des LT générés dans les deux compartiments (données non publiées). Ces résultats serviront de base pour comparer ultérieurement si la qualité de la réponse chez les patients traités par P2Et en association avec une chimiothérapie conventionnelle est différente et si cela peut être lié à son activité antitumorale in vivo.

D'autre part, dans des études antérieures, il a été observé que P2Et peut moduler l'expression de PD-L1 dans les cellules tumorales, améliorant l'effet thérapeutique de l'anticorps anti PD-L1 in vivo dans un modèle de mélanome murin. Bien que la même réponse additive au co-traitement (P2Et + anti-PD-L1) n'ait pas été observée dans le modèle de cancer du sein, la protection des cellules hématopoïétiques affectées a été mise en évidence avec la thérapie anti-PD-L1 avec une amélioration du nombre de plaquettes , les lymphocytes, les monocytes et les granulocytes chez les animaux qui ont reçu du P2Et en conjonction avec l'anti-PD-L1 par rapport à ceux qui n'ont reçu que l'anti-PD-L1. Les différences dans le mélanome et le sein pourraient être dues à l'augmentation de l'expression de PD-L1 principalement dans la lignée de mélanome murin et non dans la lignée 4T1 en réponse au P2Et, il est donc important de mesurer l'effet de l'extrait de P2Et sur le Expression de PD-L1 dans les cellules tumorales humaines et étude de la relation avec le type de tumeur et d'autres variables biologiques.

Dans ce contexte, et les résultats de l'étude clinique de phase I menée chez des volontaires sains qui ont montré que l'extrait est sûr, les chercheurs proposent que le traitement avec l'extrait de P2Et chez les patients atteints d'un cancer du sein pourrait améliorer leur état général, impactant leur qualité de vie. vie. , et induisent une réponse immunitaire antitumorale, améliorant l'infiltrat immunitaire et agissant comme agent de transformation d'une tumeur froide en une tumeur chaude. Cela conduirait à une amélioration de la survie à long terme des patients traités par phytomédecine en association avec le traitement chimiothérapeutique choisi par l'oncologue traitant.

Afin d'avancer sur cette voie, et répondant aux ajustements proposés dans l'étude de phase I chez des individus sains, il est proposé de réaliser une étude clinique permettant de déterminer la dose biologique optimale de l'extrait P2Et dans un design basé sur des simulations randomisées de forme adaptative et considérant la sécurité de l'extrait comme un objectif chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. De plus, les paramètres permettant de définir les meilleurs indicateurs de l'efficacité du P2Et dans ce groupe de patients seront évalués, tels que la modulation de la réponse immunitaire, la qualité de vie, la réduction des effets indésirables et la survie sans progression.