Hodnocení bezpečnosti a účinnosti extraktu P2Et u pacientů s rakovinou prsu

Přírodní produkty a tradiční bylinná medicína jsou důležitým zdrojem alternativních bioaktivních sloučenin, ale jen velmi málo rostlinných přípravků bylo vědecky zhodnoceno a ověřeno z hlediska jejich potenciálu jako léčby v lékařské praxi. Fytoterapie je slibným oborem současných terapií založených na sloučeninách rostlinného původu vzhledem ke svým imunomodulačním vlastnostem a schopnosti působit proti nádorům, upřednostňovat aktivaci imunitní odpovědi a zvrátit fenotyp nádoru svým působením na nádorové mikroprostředí.

Za posledních 8 let vědci prokázali, že standardizovaný extrakt Caesalpinia spinosa, který vědci nazývají P2Et a který je studovaným lékem tohoto protokolu, vykazuje antioxidační aktivitu jak intracelulárně, tak v roztoku, která je mnohem vyšší než u pozitivních kontrol použitých jako TROLOX. P2Et může také modulovat pumpy lékové rezistence, čímž zvyšuje citlivost na antracykliny in vitro a in vivo. Indukuje apoptózu prostřednictvím depolarizace mitochondrií v různých nádorových buňkách a specificky v myších buňkách rakoviny prsu, snižuje klonogenicitu, což se zdá být spojeno s redukcí primárního nádoru a metastáz na zvířecích modelech rakoviny prsu. Může také snížit produkci sérového IL-6 u těchto zvířat, pravděpodobně související se snížením protumorigenní aktivity fibroblastů asociovaných s nádorem (výsledky dosud nebyly publikovány). Proces smrti nádoru indukovaný P2Et je doprovázen expresí imunogenních markerů smrti, jako je exprese kalretikulinu, sekrece HMGB1 a ATP, které se účastní aktivace dendritických buněk. Vakcinace zvířat nádorovými buňkami ošetřenými P2Et umožňuje vytvoření dlouhotrvajících paměťových LT, producentů IFN-gama, TNF-alfa a IL-2, 4 a 5, které mohou být detekovány ex vivo. In vivo u zvířat léčba vakcínou připravenou s nádorovými buňkami ošetřenými P2Et podporuje nábor a diferenciaci LT do drenážních lymfatických uzlin, které produkují cytokiny jako odpověď na nádorové antigeny, což ukazuje jejich schopnost rozpoznat nádor. Výzkumníci byli také schopni prokázat, že P2Et indukuje nádorově specifickou imunitní reakci, která je lepší než reakce indukovaná doxorubicinem, protože generované LT vykazují větší multifunkčnost, pokud jde o produkci cytokinů. Je známo, že doxorubicin také indukuje imunitní odpověď prostřednictvím imunogenní buněčné smrti, bylo však také pozorováno, že léčba antracykliny může podporovat selekci CMT v nádoru, což naznačuje, že ačkoli indukují protinádorovou imunitní odpověď, je nutné zlepšit rozpoznávání MTC imunitním systémem. Vakcinace zvířat nádorovými buňkami divokého typu 4T1 ošetřenými P2Et může indukovat cytotoxické LT schopné rozpoznat myší MTC nádoru 4T1 nazývané H17. To silně naznačuje, že existují zkříženě reaktivní antigeny v obou nádorových liniích a že in vivo by léčba P2Et mohla vyvolat zkříženou prezentaci antigenů, která umožňuje aktivaci CMT-specifických LT, což by se odrazilo ve větší míře bez onemocnění. přežití. u zvířat a že totéž lze pozorovat u pacientů.

Schopnost P2Et vykonávat svou protinádorovou aktivitu byla také pozorována na myším modelu melanomu, ve kterém výzkumníci prokázali, že léčba P2Et indukuje LT CD8 specifický pro melanom-specifický nádorový antigen Trp-2 prostřednictvím účinného křížového prezentace a antigenní prezentace dendritickými buňkami. Ve skutečnosti byla protinádorová aktivita P2Et snížena u RAGg KO imunodeficientních zvířat, která nevykazují LT nebo LB, což potvrzuje, že účinek této fytomedicíny je částečně zprostředkován imunitní odpovědí a že je nutné aktivovat imunitní odpověď, aby vykonávat svou funkci.

Protinádorová aktivita P2Et může být způsobena zvláštní formou indukce imunogenní buněčné smrti, která je odlišná od indukce indukované antracykliny, což umožňuje, aby se nádorové antigeny nesnadno degradovaly, když buňka umírá, kvůli její vysoké kapacitě. antioxidant, který je současně s expresí markerů imunogenní buněčné smrti nádorovou buňkou. Tyto dva prvky společně umožňují dendritickým buňkám provádět lepší zpracování antigenu s kompletními antigeny, a proto je diverzita odpovědi LT, měřená na klonotypické úrovni, větší.

Výzkumníci v současné době vyhodnocují lokální intratumorální a periferní imunitní odpověď indukovanou antracyklinovou léčbou u pacientů s rakovinou prsu v nemocnici San Ignacio, ve spojení s klonotypickou analýzou LT generovaných v obou kompartmentech (nepublikovaná data). Tyto výsledky poslouží jako základ pro pozdější srovnání, zda je kvalita odpovědi u pacientů léčených P2Et ve spojení s konvenční chemoterapií odlišná a zda to může souviset s jeho protinádorovou aktivitou in vivo.

Na druhé straně, v předchozích studiích bylo pozorováno, že P2Et může modulovat expresi PD-L1 v nádorových buňkách, čímž se zlepšuje terapeutický účinek protilátky proti PD-L1 in vivo v modelu myšího melanomu. Ačkoli stejná aditivní odpověď na současnou léčbu (P2Et + anti-PD-L1) nebyla pozorována v modelu rakoviny prsu, byla prokázána ochrana postižených krvetvorných buněk při léčbě anti-PD-L1 se zlepšením počtu krevních destiček lymfocyty, monocyty a granulocyty u zvířat, která dostávala P2Et ve spojení s anti-PD-L1 ve srovnání s těmi, která dostávala pouze anti-PD-L1. Rozdíly v melanomu a prsu by mohly být způsobeny zvýšením exprese PD-L1 hlavně v linii myšího melanomu a ne v linii 4T1 v reakci na P2Et, takže je důležité měřit účinek extraktu P2Et na Exprese PD-L1 v lidských nádorových buňkách a studium vztahu s typem nádoru a dalšími biologickými proměnnými.

S tímto pozadím a výsledky klinické studie fáze I provedené na zdravých dobrovolnících, která prokázala, že extrakt je bezpečný, výzkumníci navrhují, že léčba extraktem P2Et u pacientů s rakovinou prsu by mohla zlepšit jejich celkový stav a ovlivnit jejich kvalitu život. a indukují protinádorovou imunitní odpověď, zlepšují imunitní infiltrát a působí jako transformační činidlo ze studeného nádoru na teplý nádor. To by vedlo ke zlepšení dlouhodobého přežití pacientů léčených fytomedicínou ve spojení s chemoterapeutickou léčbou zvolenou ošetřujícím onkologem.

Aby bylo možné pokročit na této cestě a reagovat na úpravy navržené ve studii fáze I u zdravých jedinců, navrhuje se provést klinickou studii, která umožní určit optimální biologickou dávku extraktu P2Et v designu založeném na randomizovaných simulacích. adaptivní formy a zvážení bezpečnosti extraktu jako cíle u pacientek s rakovinou prsu. Dále budou hodnoceny ty parametry, které umožňují definovat nejlepší ukazatele účinnosti P2Et u této skupiny pacientů, jako je modulace imunitní odpovědi, kvalita života, snížení nežádoucích účinků a přežití bez progrese.