Säkerhet och effektutvärdering av P2Et-extraktet hos patienter med bröstcancer

Naturprodukter och traditionell växtbaserad medicin är en viktig källa till alternativa bioaktiva föreningar, men mycket få växtbaserade preparat har utvärderats vetenskapligt och validerats för sin potential som behandlingar i medicinsk praxis. Fytoterapi är ett lovande område inom nuvarande terapier baserade på växthärledda föreningar med tanke på dess immunmodulerande egenskaper och dess förmåga att verka mot tumörer, vilket gynnar aktiveringen av immunsvaret och vändningen av tumörfenotypen genom dess verkan på tumörens mikromiljö.

Under de senaste 8 åren har utredarna visat att ett standardiserat extrakt av Caesalpinia spinosa, som utredarna kallar P2Et och som är studieläkemedlet i detta protokoll, uppvisar en antioxidantaktivitet både intracellulär och i lösning, som är mycket högre än den hos av de positiva kontrollerna som används som TROLOX. P2Et kan också modulera läkemedelsresistenspumpar, vilket ökar känsligheten för antracykliner in vitro och in vivo. Det inducerar apoptos genom depolarisering av mitokondrierna i olika tumörceller och specifikt i murina bröstcancerceller, minskar klonogenicitet, vilket verkar vara relaterat till minskningen av den primära tumören och metastaser i djurmodeller av bröstcancer. Det kan också minska produktionen av serum IL-6 hos dessa djur, möjligen relaterat till en minskning av den protumorigena aktiviteten hos tumörassocierade fibroblaster (resultat ännu inte publicerade). Den P2Et-inducerade tumördödsprocessen åtföljs av uttrycket av immunogena dödsmarkörer såsom uttrycket av kalretikulin, utsöndring av HMGB1 och ATP, som deltar i aktiveringen av dendritiska celler. Vaccination av djuren med tumörceller behandlade med P2Et möjliggör generering av långlivade minnes-LTs, producenter av IFN-gamma, TNF-alfa och IL-2, 4 och 5, som kan detekteras ex vivo. In vivo hos djur gynnar behandling med ett vaccin framställt med tumörceller behandlade med P2Et rekryteringen och differentieringen av LT till de dränerande lymfkörtlarna, som producerar cytokiner som svar på tumörantigener, vilket visar deras förmåga att känna igen tumören. Utredarna kunde också visa att P2Et inducerar ett tumörspecifikt immunsvar som är överlägset det som induceras av Doxorubicin, eftersom de genererade LT:erna har större multifunktionalitet när det gäller cytokinproduktion. Doxorubicin är känt för att också inducera ett immunsvar genom immunogen celldöd, men det har också observerats att behandling med antracykliner kan gynna valet av CMT i tumören, vilket tyder på att även om de inducerar antitumörimmunsvar, är det nödvändigt att förbättra igenkännandet av MTC av immunsystemet. Vaccination av djur med vildtyp 4T1-tumörceller behandlade med P2Et kan inducera cytotoxiska LT:er som kan känna igen murina 4T1-tumör-MTC:er som kallas H17. Detta tyder starkt på att det finns korsreaktiva antigener i båda tumörlinjerna och att behandling med P2Et in vivo kan inducera en korspresentation av antigener som tillåter aktivering av CMT-specifika LT, vilket skulle återspeglas i en större sjukdomsfri överlevnad. hos djur, och att samma sak kunde observeras hos patienter.

Förmågan hos P2Et att utföra sin antitumöraktivitet har också observerats i en murin modell av melanom, där forskarna visar att behandling med P2Et inducerar LT CD8 specifik för det melanomspecifika tumörantigenet Trp-2, genom en effektiv kors- presentation och antigen presentation av dendritiska celler. Faktum är att antitumöraktiviteten av P2Et reducerades i RAGg KO immunbristdjur, som inte uppvisar LT eller LB, vilket bekräftar att effekten av denna fytomedicin delvis medieras av immunsvaret och att immunsvaret måste aktiveras, för att utöva sin funktion.

Antitumöraktiviteten hos P2Et kan bero på den speciella formen av immunogen celldödsinduktion som skiljer sig från den som induceras av antracykliner, vilket gör att tumörantigener inte lätt bryts ned när cellen håller på att dö, på grund av dess höga kapacitet. antioxidant, som är samtidigt med tumörcellens uttryck av immunogena celldödsmarkörer. Dessa två element, tillsammans, tillåter dendritiska celler att utföra bättre antigenbearbetning med kompletta antigener och därför är mångfalden av LT-svaret, mätt på klontypisk nivå, större.

Utredarna utvärderar för närvarande det lokala intratumorala och perifera immunsvaret som induceras av antracyklinbehandling hos patienter med bröstcancer vid sjukhuset San Ignacio, i samband med en klontypisk analys av LT:erna som genereras i båda kompartmenten (opublicerade data). Dessa resultat kommer att tjäna som en grund för att senare jämföra om kvaliteten på svaret hos patienter som behandlats med P2Et i samband med konventionell kemoterapi är olika och om detta kan vara relaterat till dess antitumöraktivitet in vivo.

Å andra sidan har det i tidigare studier observerats att P2Et kan modulera uttrycket av PD-L1 i tumörceller, vilket förbättrar den terapeutiska effekten av anti-PD-L1-antikroppen in vivo i en murin melanommodell. Även om samma additiva svar på samtidig behandling (P2Et + anti-PD-L1) inte observerades i bröstcancermodellen, visades skydd av de drabbade hematopoetiska cellerna med anti-PD-L1-terapi med en förbättring av antalet blodplättar , lymfocyter, monocyter och granulocyter hos djur som fick P2Et i samband med anti-PD-L1 jämfört med de som endast fick anti-PD-L1. Skillnaderna i melanom och bröst kan bero på ökningen av uttrycket av PD-L1 främst i den murina melanomlinjen och inte i 4T1-linjen som svar på P2Et, så det är viktigt att mäta effekten av P2Et-extraktet på PD-L1 uttryck i humana tumörceller och studera sambandet med tumörtyp och andra biologiska variabler.

Med denna bakgrund, och resultaten av den kliniska fas I-studien utförd på friska frivilliga som visade att extraktet är säkert, föreslår utredarna att behandling med P2Et-extraktet hos patienter med bröstcancer kan förbättra deras allmäntillstånd, vilket påverkar deras kvalitet. liv. och inducerar ett antitumörimmunsvar, förbättrar immuninfiltratet och fungerar som ett transformerande medel från en kall tumör till en varm tumör. Detta skulle leda till en förbättring av den långsiktiga överlevnaden för patienter som behandlas med fytomedicin i samband med den kemoterapeutiska behandling som valts av den behandlande onkologen.

För att gå vidare på denna väg, och för att svara på de justeringar som föreslås i fas I-studien på friska individer, föreslås det att genomföra en klinisk studie som gör det möjligt att bestämma den optimala biologiska dosen av P2Et-extraktet i en design baserad på randomiserade simuleringar av adaptiv form och med tanke på säkerheten för extraktet som ett mål hos patienter med bröstcancer. Dessutom kommer de parametrar som gör det möjligt att definiera de bästa indikatorerna på effektiviteten av P2Et i denna grupp av patienter att utvärderas, såsom modulering av immunsvaret, livskvalitet, minskning av negativa effekter och progressionsfri överlevnad.