Sikkerhet og effektevaluering av P2Et-ekstraktet hos pasienter med brystkreft

Naturprodukter og tradisjonell urtemedisin er en viktig kilde til alternative bioaktive forbindelser, men svært få urtepreparater har blitt vitenskapelig evaluert og validert for deres potensiale som behandlinger i medisinsk praksis. Fytoterapi er et lovende felt innen nåværende terapier basert på planteavledede forbindelser gitt dens immunmodulerende egenskaper og dens evne til å virke mot svulster, og favoriserer aktivering av immunresponsen og reversering av svulstfenotypen gjennom dens virkning på tumormikromiljøet.

I løpet av de siste 8 årene har etterforskerne vist at et standardisert ekstrakt av Caesalpinia spinosa, som etterforskerne kaller P2Et og som er studiemedikamentet i denne protokollen, har en antioksidantaktivitet både intracellulær og i oppløsning, som er mye høyere enn den av av de positive kontrollene brukt som TROLOX. P2Et kan også modulere medikamentresistenspumper, og øke følsomheten for antracykliner in vitro og in vivo. Det induserer apoptose gjennom depolarisering av mitokondriene i forskjellige tumorceller og spesifikt i murine brystkreftceller, reduserer klonogenisitet, noe som ser ut til å være relatert til reduksjonen av den primære svulsten og metastaser i dyremodeller av brystkreft. Det kan også redusere produksjonen av serum IL-6 hos disse dyrene, muligens relatert til en reduksjon i den protumorigene aktiviteten til tumorassosierte fibroblaster (resultater ennå ikke publisert). Den P2Et-induserte tumordødsprosessen er ledsaget av ekspresjonen av immunogene dødsmarkører som ekspresjonen av calreticulin, sekresjon av HMGB1 og ATP, som deltar i aktiveringen av dendritiske celler. Vaksinasjon av dyrene med tumorceller behandlet med P2Et tillater generering av langlivede minne-LT-er, produsenter av IFN-gamma, TNF-alfa og IL-2, 4 og 5, som kan påvises ex vivo. In vivo hos dyr favoriserer behandling med en vaksine tilberedt med tumorceller behandlet med P2Et rekruttering og differensiering av LT til de drenerende lymfeknutene, som produserer cytokiner som respons på tumorantigener, som viser deres evne til å gjenkjenne svulsten. Etterforskerne var også i stand til å vise at P2Et induserer en tumorspesifikk immunrespons som er overlegen den indusert av Doxorubicin, siden de genererte LT-ene presenterer større multifunksjonalitet når det gjelder cytokinproduksjon. Det er kjent at doksorubicin også induserer en immunrespons gjennom immunogen celledød, men det har også blitt observert at behandling med antracykliner kan favorisere seleksjonen av CMT i svulsten, noe som tyder på at selv om de induserer antitumor immunrespons, er det nødvendig å forbedre gjenkjennelsen av MTC av immunsystemet. Vaksinasjon av dyr med villtype 4T1-tumorceller behandlet med P2Et kan indusere cytotoksiske LT-er som er i stand til å gjenkjenne murine 4T1-tumor-MTC-er kalt H17. Dette tyder sterkt på at det er kryssreaktive antigener i begge tumorlinjer, og at in vivo kan behandling med P2Et indusere en krysspresentasjon av antigener som tillater aktivering av CMT-spesifikke LT-er, noe som vil gjenspeiles i en større sykdomsfri overlevelse. hos dyr, og at det samme kunne observeres hos pasienter.

P2Ets evne til å utføre sin antitumoraktivitet er også observert i en murin modell av melanom, der etterforskerne viser at behandling med P2Et induserer LT CD8 spesifikk for det melanomspesifikke tumorantigenet Trp-2, gjennom en effektiv kryss- presentasjon og antigen presentasjon av dendrittiske celler. Faktisk ble antitumoraktiviteten til P2Et redusert hos RAGg KO immundefekte dyr, som ikke har LT eller LB, noe som bekrefter at effekten av denne fytomedisinen er delvis mediert av immunresponsen og at immunresponsen må aktiveres, for å utøve sin funksjon.

Antitumoraktiviteten til P2Et kan skyldes den spesielle formen for immunogen celledødsinduksjon som er forskjellig fra den som induseres av antracykliner, som gjør at tumorantigener ikke lett brytes ned når cellen dør, på grunn av dens høye kapasitet. antioksidant, som er samtidig med tumorcellens ekspresjon av immunogene celledødsmarkører. Disse to elementene, sammen, tillater dendrittiske celler å utføre bedre antigenbehandling med komplette antigener, og derfor er mangfoldet av LT-responsen, målt på det klonotypiske nivået, større.

Etterforskerne evaluerer for tiden den lokale intratumorale og perifere immunresponsen indusert av antracyklinbehandling hos pasienter med brystkreft ved Hospital San Ignacio, i forbindelse med en klonotypisk analyse av LT-ene generert i begge avdelingene (upubliserte data). Disse resultatene vil tjene som grunnlag for senere å sammenligne om kvaliteten på responsen hos pasienter behandlet med P2Et i forbindelse med konvensjonell kjemoterapi er forskjellig og om dette kan ha sammenheng med dens antitumoraktivitet in vivo.

På den annen side, i tidligere studier har det blitt observert at P2Et kan modulere uttrykket av PD-L1 i tumorceller, og forbedre den terapeutiske effekten av anti-PD-L1-antistoffet in vivo i en murin melanommodell. Selv om den samme additive responsen på samtidig behandling (P2Et + anti-PD-L1) ikke ble observert i brystkreftmodellen, ble beskyttelse av de berørte hematopoietiske cellene påvist med anti-PD-L1-behandling med en forbedring i antall blodplater , lymfocytter, monocytter og granulocytter hos dyr som mottok P2Et i forbindelse med anti-PD-L1 sammenlignet med de som kun mottok anti-PD-L1. Forskjellene i melanom og bryst kan skyldes økningen i uttrykket av PD-L1 hovedsakelig i den murine melanomlinjen og ikke i 4T1-linjen som respons på P2Et, så det er viktig å måle effekten av P2Et-ekstraktet på PD-L1-ekspresjon i humane tumorceller og studere forholdet til tumortype og andre biologiske variabler.

Med denne bakgrunnen, og resultatene av den kliniske fase I-studien utført med friske frivillige som viste at ekstraktet er trygt, foreslår etterforskerne at behandling med P2Et-ekstraktet hos pasienter med brystkreft kan forbedre deres allmenntilstand og påvirke kvaliteten på liv. , og induserer en antitumorimmunrespons, forbedrer immuninfiltratet og virker som et transformasjonsmiddel fra en kald svulst til en varm svulst. Dette vil føre til en forbedring i langtidsoverlevelsen for pasienter behandlet med fytomedisin i forbindelse med den kjemoterapeutiske behandlingen valgt av den behandlende onkologen.

For å komme videre på denne veien, og for å svare på justeringene foreslått i fase I-studien hos friske individer, foreslås det å gjennomføre en klinisk studie som gjør det mulig å bestemme den optimale biologiske dosen av P2Et-ekstraktet i et design basert på randomiserte simuleringer av adaptiv form og vurderer sikkerheten til ekstraktet som et mål hos pasienter med brystkreft. I tillegg vil de parametrene som gjør det mulig å definere de beste indikatorene for effektiviteten av P2Et i denne gruppen pasienter, bli evaluert, slik som modulering av immunresponsen, livskvalitet, reduksjon av uønskede effekter og progresjonsfri overlevelse.