Sikkerhed og effektivitetsvurdering af P2Et-ekstraktet hos patienter med brystkræft

Naturprodukter og traditionel urtemedicin er en vigtig kilde til alternative bioaktive forbindelser, men meget få urtepræparater er blevet videnskabeligt evalueret og valideret for deres potentiale som behandlinger i medicinsk praksis. Fytoterapi er et lovende område inden for nuværende terapier baseret på plante-afledte forbindelser givet dets immunmodulerende egenskaber og dets evne til at virke mod tumorer, hvilket fremmer aktiveringen af ​​immunresponset og vendingen af ​​tumorfænotypen gennem dets virkning på tumormikromiljøet.

I løbet af de sidste 8 år har efterforskerne vist, at et standardiseret ekstrakt af Caesalpinia spinosa, som efterforskerne kalder P2Et, og som er studielægemidlet i denne protokol, udviser en antioxidantaktivitet både intracellulær og i opløsning, som er meget højere end den af af de positive kontroller brugt som TROLOX. P2Et kan også modulere lægemiddelresistenspumper, hvilket øger følsomheden over for antracykliner in vitro og in vivo. Det inducerer apoptose gennem depolarisering af mitokondrierne i forskellige tumorceller og specifikt i murine brystkræftceller, reducerer klonogenicitet, hvilket synes at være relateret til reduktionen af ​​den primære tumor og metastaser i dyremodeller af brystkræft. Det kan også reducere produktionen af ​​serum IL-6 i disse dyr, muligvis relateret til en reduktion i den protumorigene aktivitet af tumorassocierede fibroblaster (resultater endnu ikke offentliggjort). Den P2Et-inducerede tumordødsproces er ledsaget af ekspressionen af ​​immunogene dødsmarkører, såsom ekspressionen af ​​calreticulin, sekretion af HMGB1 og ATP, som deltager i aktiveringen af ​​dendritiske celler. Vaccination af dyrene med tumorceller behandlet med P2Et muliggør generering af langlivede hukommelses-LT'er, producenter af IFN-gamma, TNF-alfa og IL-2, 4 og 5, som kan påvises ex vivo. In vivo hos dyr fremmer behandling med en vaccine fremstillet med tumorceller behandlet med P2Et rekruttering og differentiering af LT til de drænende lymfeknuder, som producerer cytokiner som reaktion på tumorantigener, hvilket viser deres evne til at genkende tumoren. Forskerne var også i stand til at vise, at P2Et inducerer et tumorspecifikt immunrespons, der er overlegent end det, der induceres af Doxorubicin, da de genererede LT'er har større multifunktionalitet med hensyn til cytokinproduktion. Doxorubicin er kendt for også at inducere et immunrespons gennem immunogen celledød, men det er også blevet observeret, at behandling med antracykliner kan favorisere udvælgelsen af ​​CMT i tumoren, hvilket tyder på, at selvom de inducerer antitumor immunrespons, er det nødvendigt at forbedre genkendelsen af ​​MTC'er af immunsystemet. Vaccination af dyr med vildtype 4T1 tumorceller behandlet med P2Et kan inducere cytotoksiske LT'er, der er i stand til at genkende murine 4T1 tumor MTC'er kaldet H17. Dette tyder kraftigt på, at der er krydsreaktive antigener i begge tumorlinjer, og at behandling med P2Et in vivo kunne inducere en krydspræsentation af antigener, der tillader aktivering af CMT-specifikke LT'er, hvilket ville afspejles i en større sygdomsfri overlevelse. hos dyr, og at det samme kunne observeres hos patienter.

P2Ets evne til at udføre sin antitumoraktivitet er også blevet observeret i en murin model af melanom, hvori efterforskerne viser, at behandling med P2Et inducerer LT CD8, der er specifik for det melanomspecifikke tumorantigen Trp-2, gennem en effektiv kryds- præsentation og antigen præsentation af dendritiske celler. Faktisk blev antitumoraktiviteten af ​​P2Et reduceret i RAGg KO immundefekte dyr, som ikke præsenterer LT eller LB, hvilket bekræfter, at virkningen af ​​denne phytomedicin er delvist medieret af immunresponset, og at immunresponset skal aktiveres, for at udøve sin funktion.

Antitumoraktiviteten af ​​P2Et kan skyldes den særlige form for immunogen celledødsinduktion, der er forskellig fra den, der induceres af antracykliner, hvilket gør det muligt for tumorantigener ikke let at nedbrydes, når cellen er ved at dø, på grund af dens høje kapacitet. antioxidant, som er samtidig med tumorcellens ekspression af immunogene celledødsmarkører. Disse to elementer tilsammen tillader dendritiske celler at udføre bedre antigenbehandling med komplette antigener, og derfor er diversiteten af ​​LT-responset, målt på det klonotypiske niveau, større.

Efterforskerne evaluerer i øjeblikket det lokale intratumorale og perifere immunrespons induceret af antracyklinbehandling hos patienter med brystkræft på Hospital San Ignacio, i forbindelse med en klonotypisk analyse af LT'erne genereret i begge kompartmenter (upublicerede data). Disse resultater vil tjene som grundlag for senere at sammenligne, om kvaliteten af ​​responsen hos patienter behandlet med P2Et i forbindelse med konventionel kemoterapi er forskellig, og om dette kan være relateret til dets antitumoraktivitet in vivo.

På den anden side er det i tidligere undersøgelser blevet observeret, at P2Et kan modulere ekspressionen af ​​PD-L1 i tumorceller, hvilket forbedrer den terapeutiske virkning af anti-PD-L1-antistoffet in vivo i en murin melanommodel. Selvom det samme additive respons på samtidig behandling (P2Et + anti-PD-L1) ikke blev observeret i brystkræftmodellen, blev beskyttelse af de berørte hæmatopoietiske celler påvist med anti-PD-L1-behandling med en forbedring i antallet af blodplader , lymfocytter, monocytter og granulocytter hos dyr, der modtog P2Et i forbindelse med anti-PD-L1 sammenlignet med dem, der kun modtog anti-PD-L1. Forskellene i melanom og bryst kan skyldes stigningen i ekspressionen af ​​PD-L1 hovedsageligt i den murine melanomlinje og ikke i 4T1-linjen som reaktion på P2Et, så det er vigtigt at måle effekten af ​​P2Et-ekstraktet på PD-L1-ekspression i humane tumorceller og studere forholdet til tumortype og andre biologiske variabler.

Med denne baggrund og resultaterne af det kliniske fase I-studie udført med raske frivillige, der viste, at ekstraktet er sikkert, foreslår efterforskerne, at behandling med P2Et-ekstraktet hos patienter med brystkræft kan forbedre deres almene tilstand, hvilket påvirker deres kvalitet. liv. og inducerer et antitumorimmunrespons, der forbedrer immuninfiltratet og virker som et transformerende middel fra en kold tumor til en varm tumor. Dette ville føre til en forbedring af langtidsoverlevelsen for patienter behandlet med fytomedicin i forbindelse med den kemoterapeutiske behandling valgt af den behandlende onkolog.

For at komme videre på denne vej og reagere på de justeringer, der er foreslået i fase I-studiet i raske individer, foreslås det at udføre en klinisk undersøgelse, der gør det muligt at bestemme den optimale biologiske dosis af P2Et-ekstraktet i et design baseret på randomiserede simuleringer af adaptiv form og overvejer sikkerheden af ​​ekstraktet som et mål hos patienter med brystkræft. Derudover vil de parametre, der gør det muligt at definere de bedste indikatorer for effektiviteten af ​​P2Et i denne gruppe af patienter, blive evalueret, såsom modulering af immunresponset, livskvalitet, reduktion af bivirkninger og progressionsfri overlevelse.