進行性固形腫瘍および前立腺がんにおける COAST 療法 (COAST)

これは、満足のいく治療選択肢が存在しない進行がん患者を対象としたCOAST療法の第I/II相安全性および有効性研究です。 進行がん患者18～30人からなる第I相初期コホートは、従来の3+3エスカレーション設計に従って、COASTレジメンのコンポーネントを増やしていくことになる。 COAST の開始組み合わせには、ヒドロキシクロロキン、シロリムス、メトホルミン (DL1 - 塩基の組み合わせ) が含まれます。 この 3 つの薬剤ベースの組み合わせが安全性を確認された場合、ダサチニブまたはネルフィナビルのいずれかと組み合わせたベースの安全性を調査するために 2 つの用量レベルが登録のために開かれます。 患者は、DL2A (塩基 + ダサチニブ) および DL2B (塩基 + ネルフィナビル) に順次割り当てられます。 ネルフィナビルと塩基の併用が安全でないとみなされた場合（DL2A の安全性とは関係なく、DL2B の安全性が認められていない）、残りのすべての組み合わせにはネルフィナビルが含まれるため、それ以上の薬剤の組み合わせは検討されません。 ダサチニブとネルフィナビルの両方がベースと組み合わせて個別に安全である場合（DL2AとDL2Bは両方とも安全性が認められています）、2つの追加用量レベルが検討されます。1つ目は5つの薬剤すべてを組み合わせ、2つ目はより高用量のネルフィナビルを検討します。 ダサチニブは安全ではないが、ネルフィナビルは塩基との組み合わせで安全である場合（DL2A ではあるが DL2B の安全性は確認されていない）、塩基と高用量のネフィナビルを組み合わせて追加の用量レベルを 1 つだけ検討します。 DL2A も DL2B も安全性が確認されていない場合は、基本の組み合わせのみが安全であるとみなされる可能性があります。 所定の用量レベルが初期 DLT 評価でクリアされると（例、患者 3 人中 0 人が DLT を有するか、最大でも 6 人中 1 人が DLT を有する）、追加の患者をその用量レベルに登録（つまり「バックフィル」）することができます。より高い用量レベルは安全性について評価されています。 バックフィルの優先順位は、現在検討されている用量レベルに近い用量レベル、および抗腫瘍活性の証拠のある用量レベルに与えられます。 DLT 評価可能なバックフィル患者は、用量漸増の決定に含まれます。 より低い用量レベルでのすべての DLT 評価可能な患者（初回および補充患者）で観察された DLT の総数に応じて、ある用量レベルへの増加は停止され、追加の患者は以前に安全性が認められていたより低い用量レベルに登録される場合があります。 最大許容混合物とは、患者 6 人中 1 人が DLT を経験する最高用量レベル、または追加のバックフィル患者による用量レベルサンプルサイズが 6 を超える場合、観察された DLT 率が 16.7% 以下となる最高用量レベルです。 。 推奨されるフェーズ 2 用量 (RP2D) は、最大許容混合物、用量調整、DLT 相当事象 (治療サイクルに関係なく DLT の基準を満たす安全性事象) を含むすべての安全性データを含むデータの全体に基づいて決定されます。および試行段階）、およびあらゆる応答データ。 研究チームは、総合的なデータのレビューに基づいて、RP2D として最大許容混合物よりも低い用量レベルを推奨する場合があります。 ただし、RP2D は、最大許容混合物に対応する用量レベルを超えることはありません。 第 II 相有効性試験では、Simon の 2 段階最適設計に基づいて、進行前立腺がん患者における COAST RP2D 併用の抗腫瘍活性を評価します。 主要評価項目は、治療開始後の 16 週間の PSA 無増悪率であり、PSA の進行は PCWG3 に従って定義されます。 最大 29 人の患者が登録されます。 最初の段階では 10 人の患者が発生します。 最初の 10 人の患者のうち 16 週時点で PSA の進行が認められない場合は、登録を中止します。 1 人以上の患者が 16 週時点で PSA の進行が認められない場合、追加の 19 人の患者が登録されます。 29 人の患者のうち 4 人以上が 16 週間の時点で PSA の進行がなければ、治療は有望であると宣言されます。 この研究は 80% で検出され、片側タイプ I 過誤率は 5% です。 具体的には、この研究では、実際の 16 週間 PSA 無増悪率が少なくとも 20% であれば、80% の確率で有望であると宣言されます。 逆に、実際の 16 週間 PSA 無増悪率が最大 5% である場合、この研究が有望であると宣言される確率は 5%、早期終了の確率は 60% になります。 RP2Dで治療された第I相患者のうち、第II相の包含基準および除外基準を満たす患者は、第II相コホートに含まれる。 治療は、1) 許容できない毒性（薬物中止後 28 日までにグレード 1 以下に回復しないグレード 3 または 4 の毒性）、2) 新たな追加癌治療の導入、3) 同意の撤回、4) が​​発生するまで継続されます。治療医師の意見として、COAST治療の継続が患者にとって最善の利益ではないと判断するあらゆる状態、5) 患者による研究手順の遵守の欠如、または6) COAST治療16週間までにPSAが進行した。