COAST-hoito pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten ja eturauhassyövän hoidossa (COAST)

Tämä on vaiheen I/II turvallisuus- ja tehotutkimus COAST-hoidosta potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä, jolle ei ole olemassa tyydyttäviä hoitovaihtoehtoja. Ensimmäisen vaiheen I kohortti, jossa on 18–30 edenneen syöpää sairastavaa potilasta, saa kasvavat COAST-hoidon komponentit perinteisen 3+3 eskalaatiosuunnitelman mukaisesti. Aloitus COAST-yhdistelmä sisältää hydroksiklorokiinin, sirolimuusi ja metformiini (DL1 - emäsyhdistelmä). Jos tämä kolmen lääkkeen perusyhdistelmä hyväksytään turvallisuussyistä, kaksi annostasoa avataan rekisteröintiä varten, jotta tutkitaan emäksen turvallisuutta yhdessä joko dasatinibin tai nelfinaviirin kanssa. Potilaat jaetaan peräkkäin DL2A:han (emäs + dasatinibi) ja DL2B:hen (emäs + nelfinaviiri). Jos nelfinaviiria ei pidetä turvallisena yhdessä emäksen kanssa (DL2B:n turvallisuutta ei ole selvitetty DL2A:n turvallisuudesta riippumatta), muita lääkeyhdistelmiä ei tutkita, koska kaikki muut yhdistelmät sisältävät nelfinaviirin. Jos sekä dasatinibi että nelfinaviiri ovat erikseen turvallisia yhdessä emäksen kanssa (DL2A ja DL2B ovat molemmat turvallisia), tutkitaan kaksi lisäannostasoa, joista ensimmäinen yhdistää kaikki viisi lääkettä ja toinen tutkii nelfinaviiria suuremmalla annoksella. Jos dasatinibi ei ole turvallinen, mutta nelfinaviiri on turvallista yhdessä emäksen kanssa (DL2A, mutta ei DL2B:n turvallisuuden vuoksi), tutkitaan vain yksi lisäannostaso, jossa emäs yhdistetään suurempaan nelfinaviiriannokseen. Jos DL2A:ta tai DL2B:tä ei ole hyväksytty turvallisuuden vuoksi, vain perusyhdistelmää voidaan pitää turvallisena. Kun tietty annostaso on puhdistettu alustavaa DLT-arviointia varten (esim. 0 potilaalla 3:sta on DLT tai enintään 1 6:sta DLT), lisää potilaita voidaan ottaa mukaan (eli "täyttöä") tälle annostasolle samalla kun korkeamman annoksen turvallisuutta arvioidaan. Täyttö asetetaan etusijalle annostasoille, jotka ovat lähellä nykyistä tutkittavaa annostasoa, ja niille annostasoille, joilla on todisteita kasvainten vastaisesta vaikutuksesta. Täyttöpotilaat, jotka ovat DLT-arviointikelpoisia, otetaan mukaan annoksen korottamista koskeviin päätöksiin. Annostason kertyminen voidaan keskeyttää ja lisää potilaita rekisteröidä pienemmälle annostasolle, joka oli aiemmin hyväksytty turvallisuuden vuoksi, riippuen DLT:iden kokonaismäärästä, joka havaittiin kaikkien DLT-arviointikelpoisten potilaiden keskuudessa tällä pienemmällä annostasolla (alku- ja jälkitäyttöpotilaat). Suurin siedetty seos on korkein annostaso, jolla korkeintaan 1 potilaasta 6:sta kokee DLT:n, tai jos annostasootoskoko on > 6 lisätäyttöpotilaiden vuoksi, suurin annostaso, jolla havaittu DLT-nopeus on ≤16,7 %. . Suositeltu vaiheen 2 annos (RP2D) määritetään tietojen kokonaisuuden perusteella, mukaan lukien suurin siedetty seos, annosmuutokset, kaikki turvallisuustiedot, mukaan lukien kaikki DLT:tä vastaavat tapahtumat (turvatapahtumat, jotka täyttävät DLT:n kriteerit hoitojaksosta riippumatta ja kokeiluvaihe) ja mahdolliset vastaustiedot. Tutkimusryhmä voi suositella RP2D:ksi enimmäisannostustasoa, joka on pienempi kuin suurin siedetty seos. RP2D ei kuitenkaan ylitä suurinta siedettyä seosta vastaavaa annostasoa. Vaiheen II tehokkuuskokeessa arvioidaan COAST RP2D -yhdistelmän kasvainten vastaista aktiivisuutta potilailla, joilla on edennyt eturauhassyöpä Simon kaksivaiheisen optimimallin perusteella. Ensisijainen päätetapahtuma on 16 viikon PSA:n etenemisvapaa määrä hoidon aloittamisen jälkeen, jolloin PSA:n eteneminen määritellään PCWG3:n mukaan. Mukaan otetaan enintään 29 potilasta. Ensimmäisessä vaiheessa kertyy 10 potilasta. Jos yksikään ensimmäisestä 10 potilaasta ei ole PSA:n etenemisestä vapaa 16 viikon kohdalla, lopetamme rekisteröinnin. Jos yhdellä tai useammalla potilaalla ei ole PSA:n etenemistä 16 viikon kohdalla, mukaan otetaan 19 potilasta lisää. Jos vähintään neljällä 29 potilaasta on PSA:n eteneminen vapaa 16 viikon kohdalla, hoito julistetaan lupaavaksi. Tämän tutkimuksen teho on 80 % ja yksipuolinen tyypin I virheprosentti on 5 %. Tarkemmin sanottuna tällä tutkimuksella on 80 %:n todennäköisyys julistaa lupaus, jos todellinen 16 viikon PSA:n etenemisvapaa määrä on vähintään 20 %. Jos sen sijaan todellinen 16 viikon PSA:n etenemisvapaa osuus on korkeintaan 5 %, niin tutkimuksella on 5 %:n todennäköisyys julistaa lupaus ja 60 %:n mahdollisuus ennenaikaiseen lopettamiseen. Vaiheen II kohorttiin sisällytetään vaiheen I potilaat, joita hoidetaan RP2D:ssä ja jotka täyttävät faasin II sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit. Hoitoa jatketaan, kunnes ilmenee 1) ei-hyväksyttävä toksisuus (asteen 3 tai 4 toksisuus, joka ei häviä asteeseen 1 tai sitä pienemmäksi 28 päivän kuluessa lääkkeen lopettamisesta), 2) uuden lisäsyöpähoidon aloittaminen, 3) suostumuksen peruuttaminen, 4) mikä tahansa sairaus, joka hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan tekee COAST-hoidon jatkamisesta potilaan edun vastaista, 5) potilaan puute noudattaa tutkimusmenetelmiä tai 6) PSA:n eteneminen 16 viikon COAST-hoidon aikana.