Terapia COAST en tumores sólidos avanzados y cáncer de próstata (COAST)

Este es un estudio de seguridad y eficacia de Fase I/II de la terapia COAST en pacientes con cáncer avanzado para los cuales no existen opciones de terapia satisfactorias. Una cohorte inicial de Fase I de 18 a 30 pacientes con cáncer avanzado recibirá componentes crecientes del régimen COAST siguiendo un diseño de escalada tradicional 3+3. La combinación COAST inicial incluye hidroxicloroquina, sirolimus y metformina (DL1 - combinación de bases). Si se aprueba la seguridad de esta combinación básica de tres medicamentos, se abrirán dos niveles de dosis para la inscripción explorando la seguridad de la base en combinación con dasatinib o nelfinavir. Los pacientes serán asignados secuencialmente a DL2A (base + dasatinib) y DL2B (base + nelfinavir). Si se considera que nelfinavir no es seguro en combinación con la base (DL2B no está aprobado por su seguridad, independientemente de la seguridad de DL2A), no se explorarán más combinaciones de medicamentos ya que todas las combinaciones restantes incluyen nelfinavir. Si tanto dasatinib como nelfinavir son individualmente seguros en combinación con la base (DL2A y DL2B están aprobados por seguridad), se explorarán dos niveles de dosis adicionales, el primero combinando los cinco medicamentos y el segundo explorando nelfinavir en una dosis más alta. Si dasatinib no es seguro pero nelfinavir sí lo es en combinación con la base (DL2A pero no DL2B aprobado por seguridad), entonces solo se explorará un nivel de dosis adicional combinando la base con una dosis más alta de nelfinavir. Si ni DL2A ni DL2B están autorizados por motivos de seguridad, entonces sólo la combinación de bases puede considerarse segura. Una vez que se autoriza un nivel de dosis determinado para la evaluación inicial de DLT (p. ej., 0 de 3 pacientes tienen un DLT o como máximo 1 de 6 tienen un DLT), se pueden inscribir pacientes adicionales (es decir, "rellenar") a ese nivel de dosis mientras Se está evaluando la seguridad de un nivel de dosis más alto. Se dará prioridad para el reabastecimiento a los niveles de dosis próximos al nivel de dosis actual que se está explorando y a aquellos niveles de dosis con evidencia de actividad antitumoral. Los pacientes de reabastecimiento que sean evaluables por DLT se incluirán en la toma de decisiones sobre el aumento de dosis. Se puede detener la acumulación de un nivel de dosis e inscribir a pacientes adicionales en un nivel de dosis más bajo que previamente fue autorizado por seguridad, dependiendo del número total de DLT observados entre todos los pacientes evaluables por DLT en ese nivel de dosis más bajo (pacientes iniciales y de reposición). La mezcla máxima tolerada es el nivel de dosis más alto en el que como máximo 1 de cada 6 pacientes experimenta una DLT o, para un tamaño de muestra de nivel de dosis >6 debido a pacientes de reposición adicionales, el nivel de dosis más alto en el que la tasa de DLT observada es ≤16,7 % . La dosis recomendada de fase 2 (RP2D) se determinará en función de la totalidad de los datos, incluida la mezcla máxima tolerada, los ajustes de dosis, todos los datos de seguridad, incluido cualquier evento equivalente a DLT (eventos de seguridad que cumplan con los criterios para una DLT independientemente del ciclo de tratamiento). y fase de prueba) y cualquier dato de respuesta. El equipo del estudio puede recomendar un nivel de dosis inferior a la mezcla máxima tolerada como RP2D según su revisión de los datos agregados. Sin embargo, el RP2D no excederá el nivel de dosis correspondiente a la mezcla máxima tolerada. El ensayo de eficacia de fase II evaluará la actividad antitumoral de la combinación COAST RP2D en pacientes con cáncer de próstata avanzado según un diseño óptimo de dos etapas de Simon. El criterio de valoración principal es la tasa libre de progresión del PSA a las 16 semanas después del inicio del tratamiento, donde la progresión del PSA se define según el PCWG3. Se inscribirá un máximo de 29 pacientes. En la primera etapa se sumarán 10 pacientes. Si ninguno de los primeros 10 pacientes está libre de progresión del PSA a las 16 semanas, detendremos el registro. Si uno o más pacientes no presentan progresión del PSA a las 16 semanas, se inscribirán 19 pacientes adicionales. Si 4 o más de los 29 pacientes no presentan progresión del PSA a las 16 semanas, el tratamiento se declarará prometedor. Este estudio tiene una potencia del 80 % con una tasa de error unilateral de tipo I del 5 %. Específicamente, este estudio tiene un 80% de posibilidades de resultar prometedor si la tasa real de ausencia de progresión del PSA en 16 semanas es de al menos el 20%. Si, por el contrario, la verdadera tasa de ausencia de progresión del PSA en 16 semanas es como máximo del 5%, entonces el estudio tiene un 5% de posibilidades de declararse prometedor y un 60% de posibilidades de finalización anticipada. Los pacientes de fase I tratados en el RP2D que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión de la fase II se incluirán en la cohorte de fase II. El tratamiento continuará hasta que haya 1) toxicidad inaceptable (toxicidad de grado 3 o 4 que no se resuelve a grado 1 o menos 28 días después de la retirada del fármaco), 2) institución de una nueva terapia adicional contra el cáncer, 3) retirada del consentimiento, 4) cualquier condición que, en opinión del médico tratante, haga que continuar el tratamiento con COAST no sea lo mejor para el paciente, 5) falta de cumplimiento de los procedimientos del estudio por parte del paciente, o 6) progresión del PSA a las 16 semanas de terapia con COAST.