Терапия COAST при запущенных солидных опухолях и раке предстательной железы (COAST)

Это исследование I/II фазы безопасности и эффективности терапии COAST у пациентов с поздними стадиями рака, для которых не существует удовлетворительных вариантов терапии. Первоначальная группа фазы I, состоящая из 18–30 пациентов с поздней стадией рака, будет получать возрастающие компоненты схемы COAST по традиционной схеме эскалации 3+3. Стартовая комбинация COAST включает гидроксихлорохин, сиролимус и метформин (DL1 – базовая комбинация). Если эта базовая комбинация из трех препаратов будет одобрена на предмет безопасности, будут открыты два уровня доз для изучения безопасности базовой комбинации с дазатинибом или нелфинавиром. Пациентам будут последовательно назначаться DL2A (основа + дазатиниб) и DL2B (основа + нелфинавир). Если нелфинавир считается небезопасным в сочетании с базовым препаратом (безопасность DL2B не подтверждена, независимо от безопасности DL2A), дальнейшие комбинации препаратов не будут рассматриваться, поскольку все оставшиеся комбинации включают нелфинавир. Если и дазатиниб, и нелфинавир индивидуально безопасны в сочетании с базовым препаратом (оба DL2A и DL2B одобрены на предмет безопасности), будут изучены два дополнительных уровня доз: первый будет сочетать все пять препаратов, а второй - нелфинавир в более высокой дозе. Если дазатиниб небезопасен, но нелфинавир безопасен в сочетании с базовым препаратом (DL2A, но не DL2B, сертифицирован на предмет безопасности), то будет изучен только один дополнительный уровень дозы, сочетающий базовый препарат с более высокой дозой нелфинавира. Если ни DL2A, ни DL2B не очищены в целях безопасности, то только базовая комбинация может считаться безопасной. Как только данный уровень дозы одобрен для первоначальной оценки ДЛТ (например, у 0 из 3 пациентов есть ДЛТ или не более чем у 1 из 6 есть ДЛТ), дополнительные пациенты могут быть включены (т. е. «заполнены») для этого уровня дозы, в то время как более высокий уровень дозы оценивается на предмет безопасности. Приоритет при засыпке будет отдаваться уровням доз, ближайшим к текущему исследуемому уровню дозы, а также тем уровням доз, которые имеют признаки противоопухолевой активности. Пациенты, подлежащие оценке с помощью DLT, будут участвовать в принятии решений о повышении дозы. Начисление до определенного уровня дозы может быть остановлено, и дополнительные пациенты могут быть включены в прием на более низкий уровень дозы, который ранее был одобрен в целях безопасности, в зависимости от общего количества ДЛТ, наблюдаемых среди всех пациентов, подлежащих оценке ДЛТ, на этом более низком уровне дозы (пациенты начальной и повторной терапии). Максимально переносимая смесь — это самый высокий уровень дозы, при котором максимум у 1 из 6 пациентов возникает ДЛТ, или, для размера выборки уровня дозы >6 из-за дополнительных пациентов, самый высокий уровень дозы, при котором наблюдаемая частота ДЛТ составляет ≤16,7% . Рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D) будет определяться на основе совокупности данных, включая максимально переносимую смесь, корректировки дозы, все данные по безопасности, включая любые события, эквивалентные DLT (события безопасности, которые соответствуют критериям DLT независимо от цикла лечения). и этап испытаний), а также любые данные об ответах. Исследовательская группа может рекомендовать уровень дозы ниже максимально переносимой смеси в качестве RP2D на основе анализа совокупных данных. Однако RP2D не будет превышать уровень дозы, соответствующий максимально переносимой смеси. В ходе исследования эффективности фазы II будет оцениваться противоопухолевая активность комбинации COAST RP2D у пациентов с распространенным раком простаты на основе оптимальной двухэтапной схемы Саймона. Первичной конечной точкой является частота отсутствия прогрессирования ПСА в течение 16 недель после начала лечения, где прогрессирование ПСА определяется согласно PCWG3. Будет зарегистрировано максимум 29 пациентов. На первом этапе будет набрано 10 пациентов. Если ни у одного из первых 10 пациентов не будет прогрессирования ПСА через 16 недель, мы прекратим регистрацию. Если у одного или нескольких пациентов не будет прогрессирования ПСА через 16 недель, будут включены еще 19 пациентов. Если у 4 или более из 29 пациентов не будет прогрессирования ПСА через 16 недель, лечение будет признано многообещающим. Это исследование рассчитано на 80% с частотой односторонних ошибок I типа 5%. В частности, это исследование имеет 80%-ную вероятность оказаться многообещающим, если истинный уровень ПСА без прогрессирования за 16 недель составляет не менее 20%. Если вместо этого истинный уровень ПСА без прогрессирования в течение 16 недель составляет не более 5%, то вероятность того, что исследование будет объявлено многообещающим, составляет 5%, а вероятность досрочного завершения — 60%. Пациенты фазы I, получающие лечение в рамках RP2D, которые соответствуют критериям включения и исключения для фазы II, будут включены в когорту фазы II. Лечение будет продолжаться до тех пор, пока не возникнет 1) неприемлемая токсичность (токсичность 3 или 4 степени, которая не снижается до 1 степени или ниже в течение 28 дней после отмены препарата), 2) назначение новой дополнительной терапии рака, 3) отзыв согласия, 4) любое состояние, которое, по мнению лечащего врача, делает продолжение лечения COAST не отвечающим интересам пациента, 5) несоблюдение пациентом процедур исследования или 6) прогрессирование уровня ПСА к 16 неделям терапии COAST.