Terapia COAST em Tumores Sólidos Avançados e Câncer de Próstata (COAST)

Este é um estudo de segurança e eficácia de Fase I/II da terapia COAST em pacientes com câncer avançado para os quais não existem opções de terapia satisfatórias. Uma coorte inicial de Fase I de 18 a 30 pacientes com câncer avançado receberá componentes crescentes do regime COAST seguindo um projeto tradicional de escalonamento 3+3. A combinação inicial COAST inclui hidroxicloroquina, sirolimus e metformina (DL1 – combinação de base). Se esta combinação de base de três medicamentos for aprovada quanto à segurança, dois níveis de dose serão abertos para inscrição, explorando a segurança da base em combinação com dasatinibe ou nelfinavir. Os pacientes serão atribuídos sequencialmente a DL2A (base + dasatinibe) e DL2B (base + nelfinavir). Se o nelfinavir for considerado inseguro em combinação com a base (DL2B não está aprovado quanto à segurança, independentemente da segurança do DL2A), nenhuma outra combinação de medicamentos será explorada, uma vez que todas as combinações restantes incluem nelfinavir. Se tanto o dasatinib como o nelfinavir forem individualmente seguros em combinação com a base (DL2A e DL2B são ambos aprovados para segurança), serão explorados dois níveis de dose adicionais, o primeiro combinando todos os cinco medicamentos e o segundo explorando o nelfinavir numa dose mais elevada. Se o dasatinib não for seguro, mas o nelfinavir for seguro em combinação com a base (DL2A mas não DL2B aprovado para segurança), então apenas um nível de dose adicional será explorado combinando a base com uma dose mais elevada de nelfinavir. Se nem DL2A nem DL2B forem aprovados por segurança, então apenas a combinação de base poderá ser considerada segura. Uma vez que um determinado nível de dose é liberado para avaliação inicial de DLT (por exemplo, 0 de 3 pacientes têm DLT ou no máximo 1 de 6 têm DLT), pacientes adicionais podem ser inscritos (ou seja, 'preenchidos') para esse nível de dose enquanto um nível de dose mais alto está sendo avaliado quanto à segurança. A priorização para preenchimento será dada aos níveis de dose próximos ao nível de dose atual que está sendo explorado e aos níveis de dose com evidência de atividade antitumoral. Os pacientes de preenchimento que são avaliáveis ​​​​pelo DLT serão incluídos na tomada de decisões sobre o aumento da dose. O acúmulo para um nível de dose pode ser interrompido e pacientes adicionais inscritos para um nível de dose mais baixo que foi previamente liberado por segurança, dependendo do número total de DLTs observados entre todos os pacientes avaliáveis ​​por DLT nesse nível de dose mais baixo (pacientes iniciais e de preenchimento). A mistura máxima tolerada é o nível de dose mais alto no qual no máximo 1 em 6 pacientes experimenta um DLT ou, para um tamanho de amostra de nível de dose >6 devido a pacientes de preenchimento adicional, o nível de dose mais alto no qual a taxa de DLT observada é ≤16,7% . A dose recomendada de fase 2 (RP2D) será determinada com base na totalidade dos dados, incluindo a mistura máxima tolerada, ajustes de dose, todos os dados de segurança, incluindo quaisquer eventos equivalentes a DLT (eventos de segurança que atendem aos critérios para um DLT, independentemente do ciclo de tratamento e fase de teste) e quaisquer dados de resposta. A equipe do estudo pode recomendar um nível de dose inferior à mistura máxima tolerada como RP2D com base na revisão dos dados agregados. Contudo, o RP2D não excederá o nível de dose correspondente à mistura máxima tolerada. O ensaio de eficácia de fase II avaliará a atividade antitumoral da combinação COAST RP2D em pacientes com câncer de próstata avançado com base em um projeto Simon ideal de dois estágios. O endpoint primário é a taxa livre de progressão do PSA em 16 semanas após o início do tratamento, onde a progressão do PSA é definida por PCWG3. Um máximo de 29 pacientes serão inscritos. Na primeira etapa, serão contabilizados 10 pacientes. Se nenhum dos primeiros 10 pacientes estiver livre de progressão do PSA em 16 semanas, suspenderemos o registro. Se um ou mais pacientes estiverem livres de progressão do PSA em 16 semanas, mais 19 pacientes serão inscritos. Se 4 ou mais dos 29 pacientes estiverem livres de progressão do PSA em 16 semanas, o tratamento será declarado promissor. Este estudo tem potência de 80% com uma taxa de erro unilateral tipo I de 5%. Especificamente, este estudo tem 80% de chance de se declarar promissor se a verdadeira taxa livre de progressão do PSA em 16 semanas for de pelo menos 20%. Se, em vez disso, a verdadeira taxa livre de progressão do PSA em 16 semanas for de no máximo 5%, então o estudo terá 5% de chance de se declarar promissor e 60% de chance de interrupção antecipada. Pacientes de fase I tratados no RP2D que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão para fase II serão incluídos na coorte de fase II. O tratamento continuará até que haja 1) toxicidade inaceitável (toxicidade de grau 3 ou 4 que não se resolve para grau 1 ou menos em 28 dias após a retirada do medicamento), 2) instituição de nova terapia adicional contra o câncer, 3) retirada do consentimento, 4) qualquer condição que, na opinião do médico assistente, faça com que o tratamento continuado com COAST não seja do melhor interesse do paciente, 5) falta de conformidade com os procedimentos do estudo por parte do paciente, ou 6) progressão do PSA em 16 semanas de terapia COAST.