COAST-therapie bij gevorderde solide tumoren en prostaatkanker (COAST)

Dit is een Fase I/II veiligheids- en werkzaamheidsstudie van COAST-therapie bij patiënten met gevorderde kanker waarvoor geen bevredigende therapieopties bestaan. Een eerste Fase I-cohort van 18-30 patiënten met gevorderde kanker zal steeds meer componenten van het COAST-regime ontvangen volgens een traditioneel 3+3-escalatieontwerp. De startcombinatie COAST omvat hydroxychloroquine, sirolimus en metformine (DL1 - basecombinatie). Als de veiligheid van deze combinatie van drie geneesmiddelen wordt goedgekeurd, zullen er twee dosisniveaus worden geopend voor deelname aan onderzoek naar de veiligheid van de basis in combinatie met dasatinib of nelfinavir. Patiënten zullen opeenvolgend worden toegewezen aan DL2A (base + dasatinib) en DL2B (base + nelfinavir). Als nelfinavir in combinatie met de base onveilig wordt geacht (DL2B is niet goedgekeurd voor veiligheid, ongeacht de veiligheid van DL2A), zullen geen verdere geneesmiddelcombinaties worden onderzocht, aangezien alle resterende combinaties nelfinavir omvatten. Als zowel dasatinib als nelfinavir afzonderlijk veilig zijn in combinatie met de basis (DL2A en DL2B zijn beide goedgekeurd voor veiligheid), zullen twee extra dosisniveaus worden onderzocht, waarbij de eerste alle vijf geneesmiddelen combineert en de tweede nelfinavir in een hogere dosis onderzoekt. Als dasatinib niet veilig is, maar nelfinavir wel veilig is in combinatie met de basis (DL2A maar niet DL2B goedgekeurd voor veiligheid), zal slechts één extra dosisniveau worden onderzocht waarbij de basis wordt gecombineerd met een hogere dosis nelfinavir. Als noch DL2A, noch DL2B veilig zijn, mag alleen de basiscombinatie als veilig worden beschouwd. Zodra een bepaald dosisniveau is vrijgegeven voor initiële DLT-evaluatie (bijvoorbeeld 0 van de 3 patiënten heeft een DLT of hoogstens 1 van de 6 heeft een DLT), kunnen extra patiënten worden opgenomen (d.w.z. ‘opgevuld’) voor dat dosisniveau, terwijl een Een hoger dosisniveau wordt op veiligheid geëvalueerd. Voor opvulling zal prioriteit worden gegeven aan dosisniveaus die dichtbij het huidige dosisniveau liggen dat wordt onderzocht, en aan die dosisniveaus met bewijs van antitumoractiviteit. Backfill-patiënten die DLT-evalueerbaar zijn, zullen worden betrokken bij het nemen van beslissingen over dosisescalatie. De opbouw naar een dosisniveau kan worden stopgezet en er kunnen extra patiënten worden ingeschreven op een lager dosisniveau dat eerder voor de veiligheid was goedgekeurd, afhankelijk van het totale aantal DLT's dat is waargenomen bij alle DLT-evalueerbare patiënten op dat lagere dosisniveau (initiële en aanvullende patiënten). Het maximaal getolereerde mengsel is het hoogste dosisniveau waarbij maximaal 1 op de 6 patiënten een DLT ervaart, of, voor een steekproefgrootte van >6 dosisniveaus vanwege extra opvulpatiënten, het hoogste dosisniveau waarbij het waargenomen DLT-percentage ≤16,7% bedraagt. . De aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) zal worden bepaald op basis van het geheel van gegevens, inclusief het maximaal getolereerde mengsel, dosisaanpassingen, alle veiligheidsgegevens inclusief eventuele DLT-equivalente gebeurtenissen (veiligheidsgebeurtenissen die voldoen aan de criteria voor een DLT, ongeacht de behandelingscyclus en proeffase) en eventuele responsgegevens. Het onderzoeksteam kan een dosisniveau aanbevelen dat lager is dan het maximaal getolereerde mengsel, zoals de RP2D, op basis van hun beoordeling van de verzamelde gegevens. De RP2D zal echter niet hoger zijn dan het dosisniveau dat overeenkomt met het maximaal getolereerde mengsel. De fase II-werkzaamheidsstudie zal de antitumoractiviteit van de COAST RP2D-combinatie evalueren bij patiënten met gevorderde prostaatkanker op basis van een optimaal Simon-ontwerp in twee fasen. Het primaire eindpunt is het 16 weken durende PSA-progressievrije percentage na aanvang van de behandeling, waarbij PSA-progressie wordt gedefinieerd per PCWG3. Er worden maximaal 29 patiënten ingeschreven. In de eerste fase zullen 10 patiënten worden verzameld. Als geen van de eerste 10 patiënten na 16 weken PSA-progressievrij is, stoppen we de registratie. Als een of meer patiënten PSA-progressievrij zijn na 16 weken, worden nog eens 19 patiënten geïncludeerd. Als 4 of meer van de 29 patiënten na 16 weken PSA-progressievrij zijn, wordt de behandeling veelbelovend verklaard. Deze studie is gebaseerd op 80% met een eenzijdig type I-foutenpercentage van 5%. Concreet heeft deze studie een kans van 80% om veelbelovend te zijn als het werkelijke PSA-progressievrije percentage na 16 weken minstens 20% bedraagt. Als in plaats daarvan het echte PSA-progressievrije percentage na 16 weken maximaal 5% bedraagt, dan heeft het onderzoek een kans van 5% om veelbelovend te zijn en een kans van 60% om voortijdig te beëindigen. Fase I-patiënten die worden behandeld in de RP2D en die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria voor fase II, zullen worden opgenomen in het fase II-cohort. De behandeling zal worden voortgezet totdat er sprake is van 1) onaanvaardbare toxiciteit (toxiciteit van graad 3 of 4 die 28 dagen na stopzetting van het geneesmiddel niet verdwijnt naar graad 1 of minder), 2) instelling van een nieuwe aanvullende kankertherapie, 3) intrekking van de toestemming, 4) elke aandoening die, naar de mening van de behandelende arts, ervoor zorgt dat voortgezette COAST-behandeling niet in het beste belang van de patiënt is, 5) gebrek aan naleving van de onderzoeksprocedures door de patiënt, of 6) PSA-progressie na 16 weken COAST-therapie.