COAST-terapi ved avanserte solide svulster og prostatakreft (COAST)

Dette er en fase I/II sikkerhets- og effektstudie av COAST-terapi hos pasienter med avansert kreft som ikke finnes tilfredsstillende behandlingsalternativer for. En første fase I-kohort på 18-30 pasienter med avansert kreft vil motta økende komponenter av COAST-kuren etter et tradisjonelt 3+3-eskaleringsdesign. Utgangskombinasjonen COAST inkluderer hydroksyklorokin, sirolimus og metformin (DL1 - basekombinasjon). Hvis denne kombinasjonen av tre medikamenter er godkjent for sikkerhets skyld, vil to dosenivåer åpnes for registrering for å utforske sikkerheten til basen i kombinasjon med enten dasatinib eller nelfinavir. Pasienter vil bli tildelt sekvensielt til DL2A (base + dasatinib) og DL2B (base + nelfinavir). Hvis nelfinavir anses som usikkert i kombinasjon med basen (DL2B er ikke godkjent for sikkerhet, uavhengig av sikkerheten til DL2A), vil ingen ytterligere medikamentkombinasjoner bli undersøkt siden alle gjenværende kombinasjoner inkluderer nelfinavir. Hvis både dasatinib og nelfinavir er individuelt trygge i kombinasjon med basen (DL2A og DL2B er begge godkjent for sikkerhet), vil ytterligere to dosenivåer bli utforsket, den første kombinerer alle fem legemidlene og den andre utforsker nelfinavir i en høyere dose. Hvis dasatinib ikke er trygt, men nelfinavir er trygt i kombinasjon med basen (DL2A, men ikke DL2B godkjent for sikkerhets skyld), vil bare ett ekstra dosenivå bli undersøkt ved å kombinere basen med en høyere dose nelfinavir. Hvis verken DL2A eller DL2B er godkjent for sikkerhet, kan bare basekombinasjonen anses som sikker. Når et gitt dosenivå er klarert for innledende DLT-evaluering (f.eks. 0 av 3 pasienter har en DLT eller maksimalt 1 av 6 har en DLT), kan ytterligere pasienter bli registrert (dvs. "utfylles") til dette dosenivået mens en høyere dosenivå vurderes for sikkerhet. Prioritering for tilbakefylling vil bli gitt til dosenivåer proksimalt til det nåværende dosenivået som utforskes, og til de dosenivåene med bevis på antitumoraktivitet. Tilbakefyllingspasienter som er DLT-evaluerbare vil bli inkludert i beslutninger om doseeskalering. Tilløpet til et dosenivå kan stoppes og ytterligere pasienter registreres til et lavere dosenivå som tidligere ble godkjent for sikkerhet, avhengig av det totale antallet DLT-er observert blant alle DLT-evaluerbare pasienter ved det lavere dosenivået (initielle pasienter og tilbakefyllingspasienter). Den maksimalt tolererte blandingen er det høyeste dosenivået der høyst 1 av 6 pasienter opplever en DLT eller, for en prøvestørrelse på dosenivå >6 på grunn av ytterligere tilbakefyllingspasienter, det høyeste dosenivået der den observerte DLT-frekvensen er ≤16,7 % . Den anbefalte fase 2-dosen (RP2D) vil bli bestemt basert på totalen av data, inkludert maksimal tolerert blanding, dosejusteringer, alle sikkerhetsdata inkludert eventuelle DLT-ekvivalente hendelser (sikkerhetshendelser som oppfyller kriteriene for en DLT uavhengig av behandlingssyklusen) og prøvefase), og eventuelle svardata. Studieteamet kan anbefale et dosenivå lavere enn den maksimalt tolererte blandingen som RP2D basert på deres gjennomgang av dataene samlet. RP2D vil imidlertid ikke overskride dosenivået som tilsvarer den maksimalt tolererte blandingen. Fase II-effektstudien vil evaluere antitumoraktiviteten til COAST RP2D-kombinasjonen hos pasienter med avansert prostatakreft basert på et Simon to-trinns optimalt design. Det primære endepunktet er 16-ukers PSA-progresjonsfri rate etter behandlingsstart, hvor PSA-progresjon er definert per PCWG3. Maksimalt 29 pasienter vil bli registrert. I det første trinnet vil det påløpe 10 pasienter. Dersom ingen av de første 10 pasientene er PSA-progresjonsfrie ved 16 uker, stopper vi registreringen. Dersom en eller flere pasienter er PSA-progresjonsfrie ved 16 uker, vil ytterligere 19 pasienter bli registrert. Dersom 4 eller flere av de 29 pasientene er PSA-progresjonsfrie ved 16 uker, vil behandlingen bli erklært lovende. Denne studien er drevet på 80 % med en ensidig type I feilrate på 5 %. Nærmere bestemt har denne studien en 80 % sjanse for å erklære løfte hvis den sanne 16-ukers PSA-progresjonsfrie frekvensen er minst 20 %. Hvis i stedet den sanne 16-ukers PSA-progresjonsfrie raten er høyst 5 %, har studien 5 % sjanse for å erklære løfte og 60 % sjanse for tidlig avslutning. Fase I-pasienter behandlet ved RP2D som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriterier for fase II vil bli inkludert i fase II-kohorten. Behandlingen vil fortsette inntil det er 1) uakseptabel toksisitet (grad 3 eller 4 toksisitet som ikke går over til grad 1 eller mindre innen 28 dager etter seponering), 2) institusjon av ny ytterligere kreftbehandling, 3) tilbaketrekking av samtykke, 4) enhver tilstand som, etter den behandlende legens mening, gjør at fortsatt COAST-behandling ikke er i pasientens beste interesse, 5) manglende overholdelse av studieprosedyrer hos pasienten, eller 6) PSA-progresjon med 16 uker med COAST-behandling.