Thérapie COAST dans les tumeurs solides avancées et le cancer de la prostate (COAST)

Il s'agit d'une étude de phase I/II sur l'innocuité et l'efficacité de la thérapie COAST chez les patients atteints d'un cancer avancé pour lequel il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante. Une cohorte initiale de phase I de 18 à 30 patients atteints d'un cancer avancé recevra des composants croissants du régime COAST selon une conception traditionnelle d'escalade 3+3. L'association COAST de départ comprend l'hydroxychloroquine, le sirolimus et la metformine (association DL1 - base). Si cette association de trois médicaments de base est autorisée pour des raisons de sécurité, deux niveaux de dose seront ouverts au recrutement pour explorer la sécurité de la base en association avec le dasatinib ou le nelfinavir. Les patients seront attribués séquentiellement au DL2A (base + dasatinib) et au DL2B (base + nelfinavir). Si le nelfinavir est jugé dangereux en association avec la base (le DL2B n'est pas autorisé pour des raisons de sécurité, quelle que soit la sécurité du DL2A), aucune autre combinaison médicamenteuse ne sera explorée puisque toutes les combinaisons restantes incluent le nelfinavir. Si le dasatinib et le nelfinavir sont individuellement sûrs en association avec la base (DL2A et DL2B sont tous deux autorisés pour des raisons de sécurité), deux niveaux de dose supplémentaires seront explorés, le premier combinant les cinq médicaments et le second explorant le nelfinavir à une dose plus élevée. Si le dasatinib n'est pas sûr mais que le nelfinavir est sûr en association avec la base (DL2A mais pas DL2B autorisé pour des raisons de sécurité), alors un seul niveau de dose supplémentaire sera exploré en combinant la base avec une dose plus élevée de nelfinavir. Si ni DL2A ni DL2B ne sont autorisés pour des raisons de sécurité, seule la combinaison de base peut être considérée comme sûre. Une fois qu'un niveau de dose donné est autorisé pour l'évaluation initiale du DLT (par exemple, 0 patient sur 3 a un DLT ou au plus 1 sur 6 a un DLT), des patients supplémentaires peuvent être recrutés (c'est-à-dire « remplis ») à ce niveau de dose pendant qu'un un niveau de dose plus élevé est en cours d’évaluation pour des raisons de sécurité. La priorité pour le remplissage sera donnée aux niveaux de dose proches du niveau de dose actuel exploré, et aux niveaux de dose présentant des preuves d'activité anti-tumorale. Les patients de remplacement évaluables par DLT seront inclus dans la prise de décisions sur l'augmentation de la dose. L'accumulation d'un niveau de dose peut être interrompue et des patients supplémentaires peuvent être inscrits à un niveau de dose inférieur préalablement autorisé pour des raisons de sécurité, en fonction du nombre total de DLT observés parmi tous les patients évaluables par DLT à ce niveau de dose inférieur (patients initiaux et de remplacement). Le mélange maximal toléré est le niveau de dose le plus élevé auquel au plus 1 patient sur 6 subit un DLT ou, pour un échantillon de niveau de dose > 6 en raison de patients supplémentaires, le niveau de dose le plus élevé auquel le taux de DLT observé est ≤ 16,7 %. . La dose recommandée de phase 2 (RP2D) sera déterminée sur la base de l'ensemble des données, y compris le mélange maximum toléré, les ajustements de dose, toutes les données de sécurité, y compris tout événement équivalent au DLT (événements de sécurité qui répondent aux critères d'un DLT quel que soit le cycle de traitement). et phase d'essai), ainsi que toutes les données de réponse. L'équipe d'étude peut recommander un niveau de dose inférieur au mélange maximum toléré comme RP2D sur la base de son examen des données dans leur ensemble. Cependant, le RP2D ne dépassera pas le niveau de dose correspondant au mélange maximum toléré. L'essai d'efficacité de phase II évaluera l'activité antitumorale de l'association COAST RP2D chez les patients atteints d'un cancer de la prostate avancé sur la base d'une conception optimale en deux étapes de Simon. Le critère d'évaluation principal est le taux sans progression du PSA à 16 semaines après le début du traitement, où la progression du PSA est définie par le PCWG3. Un maximum de 29 patients seront inscrits. Dans un premier temps, 10 patients seront comptabilisés. Si aucun des 10 premiers patients n'est sans progression du PSA à 16 semaines, nous arrêterons l'enregistrement. Si un ou plusieurs patients ne présentent aucune progression du PSA à 16 semaines, 19 patients supplémentaires seront inscrits. Si 4 patients ou plus sur 29 ne présentent aucune progression du PSA à 16 semaines, le traitement sera déclaré prometteur. Cette étude est alimentée à 80 % avec un taux d'erreur unilatéral de type I de 5 %. Plus précisément, cette étude a 80 % de chances d’être prometteuse si le véritable taux de PSA sans progression sur 16 semaines est d’au moins 20 %. Si, au contraire, le véritable taux sans progression du PSA sur 16 semaines est d'au plus 5 %, alors l'étude a 5 % de chances de se déclarer prometteuse et 60 % de chances d'être interrompue prématurément. Les patients de phase I traités au RP2D qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion de la phase II seront inclus dans la cohorte de phase II. Le traitement se poursuivra jusqu'à ce qu'il y ait 1) une toxicité inacceptable (toxicité de grade 3 ou 4 qui ne se résout pas au grade 1 ou moins 28 jours après l'arrêt du médicament), 2) l'instauration d'un nouveau traitement anticancéreux supplémentaire, 3) le retrait du consentement, 4) toute condition qui, de l'avis du médecin traitant, fait que la poursuite du traitement COAST n'est pas dans le meilleur intérêt du patient, 5) manque de respect des procédures d'étude par le patient, ou 6) progression du PSA après 16 semaines de traitement COAST.