Terapia COAST w zaawansowanych guzach litych i raku prostaty (COAST)

Jest to badanie fazy I/II dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności terapii COAST u pacjentów z zaawansowanym nowotworem, dla których nie istnieją zadowalające możliwości leczenia. Początkowa kohorta fazy I, składająca się z 18–30 pacjentów z zaawansowanym nowotworem, będzie otrzymywać coraz większą liczbę składników schematu COAST zgodnie z tradycyjnym schematem eskalacji 3+3. Wyjściowa kombinacja COAST obejmuje hydroksychlorochinę, syrolimus i metforminę (DL1 – kombinacja zasad). Jeśli ta kombinacja trzech leków zostanie zatwierdzona ze względów bezpieczeństwa, otwarte zostaną dwa poziomy dawek w celu zbadania bezpieczeństwa tej podstawy w skojarzeniu z dazatynibem lub nelfinawirem. Pacjenci będą przydzielani kolejno do grupy DL2A (zasada + dazatynib) i DL2B (zasada + nelfinawir). Jeżeli nelfinawir zostanie uznany za niebezpieczny w skojarzeniu z zasadą (DL2B nie został dopuszczony ze względu na bezpieczeństwo, niezależnie od bezpieczeństwa DL2A), nie będą badane żadne dalsze kombinacje leków, ponieważ wszystkie pozostałe kombinacje zawierają nelfinawir. Jeżeli zarówno dazatynib, jak i nelfinawir są indywidualnie bezpieczne w połączeniu z zasadą (zarówno DL2A, jak i DL2B zostały dopuszczone pod kątem bezpieczeństwa), zbadane zostaną dwa dodatkowe poziomy dawek, pierwszy łączący wszystkie pięć leków, a drugi badający nelfinawir w wyższej dawce. Jeżeli dazatynib nie jest bezpieczny, ale nelfinawir jest bezpieczny w skojarzeniu z zasadą (DL2A, ale nie DL2B dopuszczony ze względów bezpieczeństwa), wówczas zbadany zostanie tylko jeden dodatkowy poziom dawki łączący zasadę z wyższą dawką nelfinawiru. Jeżeli ani DL2A, ani DL2B nie zostaną dopuszczone ze względów bezpieczeństwa, wówczas jedynie kombinacja bazowa może zostać uznana za bezpieczną. Po dopuszczeniu danego poziomu dawki do wstępnej oceny DLT (np. 0 z 3 pacjentów ma DLT lub co najwyżej 1 z 6 ma DLT), dodatkowych pacjentów można zapisać (tj. „uzupełnić”) do tego poziomu dawki podczas wyższy poziom dawki jest oceniany pod kątem bezpieczeństwa. Priorytet w przypadku uzupełnień zostanie nadany poziomom dawek bliskim aktualnie badanemu poziomowi dawki oraz tym poziomom dawek, które wykazują działanie przeciwnowotworowe. Pacjenci uzupełniający, którzy kwalifikują się do oceny DLT, zostaną uwzględnieni w podejmowaniu decyzji dotyczących zwiększania dawki. Narastanie do poziomu dawki można wstrzymać i dodatkowych pacjentów zapisać do niższego poziomu dawki, który został wcześniej zatwierdzony ze względów bezpieczeństwa, w zależności od całkowitej liczby DLT zaobserwowanych wśród wszystkich pacjentów kwalifikujących się do oceny DLT przy tym niższym poziomie dawki (pacjenci początkowi i pacjenci uzupełniający). Maksymalna tolerowana mieszanina to najwyższy poziom dawki, przy którym najwyżej 1 z 6 pacjentów doświadcza DLT lub, w przypadku wielkości próby na poziomie dawki > 6 z powodu dodatkowych pacjentów uzupełniających, najwyższy poziom dawki, przy którym obserwowany stopień DLT wynosi ≤16,7% . Zalecana dawka fazy 2 (RP2D) zostanie ustalona na podstawie całości danych, w tym maksymalnej tolerowanej mieszaniny, dostosowania dawki, wszystkich danych dotyczących bezpieczeństwa, w tym wszelkich zdarzeń równoważnych DLT (zdarzenia bezpieczeństwa spełniające kryteria DLT niezależnie od cyklu leczenia i faza próbna) oraz wszelkie dane dotyczące odpowiedzi. Zespół badawczy może zalecić poziom dawki niższy niż maksymalna tolerowana mieszanina jako RP2D na podstawie przeglądu danych zbiorczych. Jednakże RP2D nie przekroczy poziomu dawki odpowiadającego maksymalnej tolerowanej mieszaninie. Badanie skuteczności II fazy oceni działanie przeciwnowotworowe kombinacji COAST RP2D u pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty w oparciu o optymalny dwuetapowy projekt Simona. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest wskaźnik braku progresji PSA w ciągu 16 tygodni po rozpoczęciu leczenia, gdzie progresję PSA definiuje się według PCWG3. Zapisanych zostanie maksymalnie 29 pacjentów. W pierwszym etapie zostanie przyjętych 10 pacjentów. Jeżeli po 16 tygodniach żaden z pierwszych 10 pacjentów nie będzie wolny od progresji PSA, wstrzymamy rejestrację. Jeżeli po 16 tygodniach u jednego lub więcej pacjentów nie będzie progresji PSA, do badania zostanie włączonych dodatkowych 19 pacjentów. Jeśli u 4 lub więcej z 29 pacjentów po 16 tygodniach nie nastąpi progresja PSA, leczenie zostanie uznane za obiecujące. Badanie to opiera się na mocy 80%, a jednostronny poziom błędów typu I wynosi 5%. W szczególności badanie to ma 80% szans na stwierdzenie, że jest obiecujące, jeśli rzeczywisty wskaźnik braku progresji PSA w ciągu 16 tygodni wynosi co najmniej 20%. Jeżeli zamiast tego rzeczywisty wskaźnik braku progresji PSA w ciągu 16 tygodni wynosi co najwyżej 5%, wówczas ryzyko, że badanie będzie obiecujące, wynosi 5%, a ryzyko wcześniejszego zakończenia wynosi 60%. Pacjenci fazy I leczeni w RP2D, którzy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia dla fazy II, zostaną włączeni do kohorty fazy II. Leczenie będzie kontynuowane do czasu wystąpienia 1) niedopuszczalnej toksyczności (toksyczność stopnia 3 lub 4, która nie ustępuje do stopnia 1 lub mniej w ciągu 28 dni po odstawieniu leku), 2) rozpoczęcia nowej dodatkowej terapii przeciwnowotworowej, 3) wycofania zgody, 4) każdy stan, który w opinii lekarza prowadzącego powoduje, że kontynuacja leczenia COAST nie leży w najlepszym interesie pacjenta, 5) nieprzestrzeganie przez pacjenta procedur badania lub 6) progresja PSA do 16 tygodni terapii COAST.