진행성 고형 종양 및 전립선암에서의 COAST 요법 (COAST)

이는 만족스러운 치료법이 없는 진행성 암 환자를 대상으로 한 COAST 치료법의 I/II상 안전성 및 효능 연구입니다. 18~30명의 진행성 암 환자로 구성된 초기 1상 코호트는 전통적인 3+3 단계적 확대 설계에 따라 COAST 요법의 구성요소를 늘려가게 됩니다. 시작 COAST 조합에는 하이드록시클로로퀸, 시롤리무스 및 메트포르민(DL1 - 염기 조합)이 포함됩니다. 이 3개 약물 기본 조합의 안전성이 입증되면 다사티닙 또는 넬피나비르와 조합된 기본 조합의 안전성을 탐구하는 등록을 위해 두 가지 용량 수준이 공개됩니다. 환자는 DL2A(기본 + 다사티닙) 및 DL2B(기본 + 넬피나비르)에 순차적으로 배정됩니다. 넬피나비르가 염기와 결합하여 안전하지 않은 것으로 간주되는 경우(DL2A의 안전성에 관계없이 DL2B의 안전성이 검증되지 않음), 나머지 모든 조합에는 넬피나비르가 포함되어 있으므로 추가 약물 조합은 탐색되지 않습니다. 다사티닙과 넬피나비르가 모두 기본제와 결합하여 개별적으로 안전한 경우(DL2A와 DL2B는 모두 안전성이 입증됨) 두 가지 추가 용량 수준을 탐색할 것입니다. 첫 번째는 5개 약물을 모두 결합하고 두 번째는 더 높은 용량의 넬피나비르를 탐색합니다. 다사티닙은 안전하지 않지만 넬피나비르가 기본제와 병용하면 안전할 경우(DL2A는 안전하지만 DL2B는 안전하지 않은 경우), 기본제와 더 높은 용량의 넬피나비르를 결합하는 하나의 추가 용량 수준만 탐색됩니다. DL2A와 DL2B 모두 안전을 위해 삭제되지 않으면 기본 조합만 안전한 것으로 간주될 수 있습니다. 초기 DLT 평가를 위해 주어진 용량 수준이 해제되면(예: 환자 3명 중 0명이 DLT를 갖거나 최대 6명 중 1명이 DLT를 가짐), 추가 환자가 해당 용량 수준에 등록(즉, '백필')될 수 있습니다. 안전성을 위해 더 높은 용량 수준이 평가되고 있습니다. 보충을 위한 우선순위는 탐색 중인 현재 용량 수준에 근접한 용량 수준과 항종양 활성의 증거가 있는 용량 수준에 부여됩니다. DLT 평가가 가능한 보충 환자는 용량 증량 결정에 포함됩니다. 용량 수준에 대한 누적은 중단될 수 있으며, 더 낮은 용량 수준에서 모든 DLT 평가 가능 환자(초기 및 보충 환자) 중에서 관찰된 DLT의 총 수에 따라 이전에 안전을 위해 허가된 더 낮은 용량 수준에 추가 환자가 등록될 수 있습니다. 최대 허용 혼합물은 환자 6명 중 최대 1명이 DLT를 경험하는 최고 용량 수준이거나, 추가 보충 환자로 인해 용량 수준 표본 크기가 >6인 경우 관찰된 DLT 비율이 16.7% 이하인 최고 용량 수준입니다. . 권장되는 2상 용량(RP2D)은 최대 내약성 혼합물, 용량 조정, DLT 동등 사례(치료 주기에 관계없이 DLT 기준을 충족하는 안전성 사례)를 포함한 모든 안전성 데이터를 포함한 전체 데이터를 기반으로 결정됩니다. 및 시험 단계) 및 모든 응답 데이터. 연구팀은 종합적인 데이터 검토를 바탕으로 최대 허용 혼합물보다 낮은 용량 수준을 RP2D로 권장할 수 있습니다. 그러나 RP2D는 최대 허용 혼합물에 해당하는 용량 수준을 초과하지 않습니다. 2상 효능 시험에서는 Simon 2단계 최적 설계를 기반으로 진행성 전립선암 환자를 대상으로 COAST RP2D 병용요법의 항종양 활성을 평가할 예정입니다. 1차 평가변수는 치료 개시 후 16주 PSA 무진행률이며, 여기서 PSA 진행은 PCWG3에 따라 정의됩니다. 최대 29명의 환자가 등록됩니다. 1단계에서는 10명의 환자가 누적될 예정이다. 처음 10명의 환자 중 16주차에 PSA 무진행이 없으면 등록을 중단합니다. 16주차에 한 명 이상의 환자가 PSA 무진행인 경우 추가로 19명의 환자가 등록됩니다. 29명의 환자 중 4명 이상이 16주차에 PSA 진행이 없으면 치료가 유망하다고 선언됩니다. 이 연구는 일방적인 제1종 오류율 5%에 80%의 힘을 갖고 있습니다. 구체적으로, 이 연구는 실제 16주 PSA 무진행률이 최소 20%인 경우 약속을 선언할 확률이 80%입니다. 대신 실제 16주 PSA 무진행률이 최대 5%인 경우, 연구는 약속을 선언할 확률이 5%이고 조기 종료될 확률은 60%입니다. 2상에 대한 포함 및 제외 기준을 충족하는 RP2D에서 치료받은 1상 환자는 2상 코호트에 포함될 것입니다. 1) 허용할 수 없는 독성(약물 중단 후 28일까지 1등급 이하로 해소되지 않는 3등급 또는 4등급 독성), 2) 새로운 추가 암치료 개시, 3) 동의 철회, 4)가 있을 때까지 치료는 계속된다. 치료 의사의 의견에 따라 지속적인 COAST 치료가 환자에게 최선의 이익이 되지 않는다고 판단하는 모든 상태, 5) 환자의 연구 절차 준수 부족, 또는 6) COAST 치료 16주까지 PSA 진행.