COAST-terapi vid avancerade solida tumörer och prostatacancer (COAST)

Detta är en fas I/II säkerhets- och effektstudie av COAST-terapi hos patienter med avancerad cancer för vilka det inte finns några tillfredsställande behandlingsalternativ. En första fas I-kohort på 18-30 patienter med avancerad cancer kommer att få ökande komponenter i COAST-kuren efter en traditionell 3+3-eskaleringsdesign. Startkombinationen COAST inkluderar hydroxiklorokin, sirolimus och metformin (DL1 - baskombination). Om denna kombination av tre läkemedelsbaser godkänns för säkerhets skull, kommer två dosnivåer att öppnas för inskrivning för att undersöka säkerheten för basen i kombination med antingen dasatinib eller nelfinavir. Patienterna kommer att sekventiellt tilldelas DL2A (bas + dasatinib) och DL2B (bas + nelfinavir). Om nelfinavir bedöms som osäkert i kombination med basen (DL2B har inte godkänts för säkerhet, oavsett säkerheten för DL2A), kommer inga ytterligare läkemedelskombinationer att undersökas eftersom alla återstående kombinationer inkluderar nelfinavir. Om både dasatinib och nelfinavir är individuellt säkra i kombination med basen (DL2A och DL2B är båda godkända för säkerhets skull), kommer ytterligare två dosnivåer att undersökas, den första kombinerar alla fem läkemedlen och den andra utforskar nelfinavir i en högre dos. Om dasatinib inte är säkert men nelfinavir är säkert i kombination med basen (DL2A men inte DL2B godkänd för säkerhets skull), kommer endast en ytterligare dosnivå att undersökas genom att kombinera basen med en högre dos av nelfinavir. Om varken DL2A eller DL2B är säkerhetsgodkända, kan endast baskombinationen anses vara säker. När en given dosnivå väl har godkänts för initial DLT-utvärdering (t.ex. 0 av 3 patienter har en DLT eller högst 1 av 6 har en DLT), kan ytterligare patienter skrivas in (dvs. "återfyllas") till den dosnivån medan en högre dosnivå utvärderas för säkerhet. Prioritering för återfyllning kommer att ges till dosnivåer nära den aktuella dosnivån som undersöks, och till de dosnivåer med tecken på antitumöraktivitet. Återfyllningspatienter som är DLT-utvärderbara kommer att inkluderas i beslut om dosökning. Tillväxt till en dosnivå kan stoppas och ytterligare patienter skrivs in till en lägre dosnivå som tidigare godkändes för säkerhets skull beroende på det totala antalet DLT som observerats bland alla DLT-utvärderbara patienter vid den lägre dosnivån (initial- och återfyllningspatienter). Den maximalt tolererade blandningen är den högsta dosnivån vid vilken högst 1 av 6 patienter upplever en DLT eller, för en dosnivå provstorlek >6 på grund av ytterligare återfyllningspatienter, den högsta dosnivån vid vilken den observerade DLT-frekvensen är ≤16,7 % . Den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) kommer att bestämmas baserat på alla data, inklusive den maximalt tolererade blandningen, dosjusteringar, alla säkerhetsdata inklusive eventuella DLT-ekvivalenta händelser (säkerhetshändelser som uppfyller kriterierna för en DLT oavsett behandlingscykel och testfas), och eventuella svarsdata. Studiegruppen kan rekommendera en dosnivå som är lägre än den maximalt tolererade blandningen som RP2D baserat på deras granskning av data som helhet. RP2D kommer dock inte att överskrida den dosnivå som motsvarar den maximalt tolererade blandningen. Fas II-effektstudien kommer att utvärdera antitumöraktiviteten av COAST RP2D-kombinationen hos patienter med avancerad prostatacancer baserat på en Simon tvåstegs optimal design. Det primära effektmåttet är den 16-veckors PSA-progressionsfria frekvensen efter behandlingsstart, där PSA-progression definieras per PCWG3. Högst 29 patienter kommer att skrivas in. I det första steget kommer 10 patienter att ackumuleras. Om ingen av de första 10 patienterna är PSA-progressionsfri vid 16 veckor kommer vi att stoppa registreringen. Om en eller flera patienter är PSA-progressionsfria vid 16 veckor, kommer ytterligare 19 patienter att registreras. Om 4 eller fler av de 29 patienterna är PSA-progressionsfria vid 16 veckor kommer behandlingen att förklaras lovande. Den här studien drivs på 80 % med en ensidig typ I felfrekvens på 5 %. Specifikt har denna studie en 80% chans att tillkännage ett löfte om den sanna 16-veckors PSA-progressionsfria frekvensen är minst 20%. Om istället den sanna 16-veckors PSA-progressionsfria frekvensen är högst 5%, så har studien en 5% chans att tillkännage ett löfte och en 60% chans att avslutas i förtid. Fas I-patienter som behandlas vid RP2D och som uppfyller inklusions- och exkluderingskriterier för fas II kommer att inkluderas i fas II-kohorten. Behandlingen kommer att fortsätta tills det finns 1) oacceptabel toxicitet (grad 3 eller 4 toxicitet som inte övergår till grad 1 eller mindre senast 28 dagar efter utsättande av läkemedel), 2) påbörjande av ny ytterligare cancerterapi, 3) återkallande av samtycke, 4) något tillstånd som, enligt den behandlande läkarens uppfattning, gör att fortsatt COAST-behandling inte är i patientens bästa intresse, 5) bristande överensstämmelse med studieprocedurer av patienten eller 6) PSA-progression med 16 veckors COAST-behandling.