FHにおけるLdlr mRNA送達のためのエキソソームベースのナノプラットフォーム (ENDFH)

家族性高コレステロール血症 (FH) は、血漿低密度リポタンパク質 (LDL) コレステロール (LDL-C) の高度上昇と早期冠状動脈性心疾患を特徴とする常染色体優性遺伝病です。 FH 患者のほとんど (症例の約 95%) は、LDL 受容体 (LDLR) 遺伝子の機能喪失変異に起因します。 LDLR におけるヘテロ接合変異の有病率は、人口の 200 人に 1 人から 500 人に 1 人と推定されており、ホモ接合型は 100000 人に 1 人と推定されています。 肝細胞の表面にある主要なリポタンパク質受容体として、LDLR は肝臓が循環から LDL-C を除去するのに重要です。 エンドサイトーシスと LDL-C のさらなる処理により、LDLR は血清から過剰な LDL-C のほとんどを除去する役割を担っており、in vivo では代替物はありません。 これらのヘテロ接合体 (HeFH) は通常、通常の血漿 LDL レベルの 2 倍であり、若い年齢で心血管疾患を患っています。 ホモ接合体 (HoFH) は LDL-C レベルがはるかに高く、治療しないと 20 歳未満で死亡することがよくあります。 スタチン、エゼチミブ、PCSK9 阻害剤などの既存の治療薬は HeFH に有益な効果をもたらしますが、高用量でも HoFH に治療効果をもたらす薬物はほとんどありません。 脂質アフェレーシスと肝移植は、LDL-C レベルを下げるための現在の臨床管理であり、遺伝子治療は有望です。

エクソソームは、サイズが 30 ～ 150 nm の小さな細胞内小胞であり、細胞間コミュニケーションにおいて重要な役割を果たします。 多くの研究は、エキソソームがmRNA、miRNA、さらにはプラスミドDNAなどの貨物を標的細胞に効率的に送達できることを示しており、遺伝子治療の有望な治療担体として浮上しています。 ウイルスと比較して、エクソソームは「天然のナノ粒子」として扱いやすく、細胞毒性がなく、免疫原性もありません。 したがって、エキソソームベースの LDLR 遺伝子送達戦略を開発し、HoFH に対する治療効果を調査することが有望です。

この研究では、Ldlrを発現するウイルスベクターを構築して、Ldlr mRNAが豊富なエキソソームを生成します。 臨床試験の基準を満たすために、GMPグレードに準拠した正常なドナーの骨髄由来MSCを使用してエクソソームを生成します。 エキソソームは、ろ過と超遠心分離によって濃縮され、Nanosight、電子顕微鏡、主要なエキソソーム バイオマーカーによって正規化されます。 患者の安全を確保するために、超音波ガイド下で腹部穿刺からエクソソームを注入し、患者の医療保険を購入する予定です。 この最初のヒト研究は、遺伝子治療に対するこのエキソソーム製品の安全性と、代理バイオマーカーとして血漿 LDL-C レベルを使用した有効性の予備的証拠を評価することを目的としています。 この研究は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症患者の治療のための新しい治療アプローチを提供することを約束しています。