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Exosomenbasierte Nanoplattform für die Ldlr-mRNA-Lieferung in FH (ENDFH)

3. September 2021 aktualisiert von: Lijun Yuan, MD, PhD, Tang-Du Hospital

Exosomenbasierte Nanoplattform für die Ldlr-mRNA-Abgabe bei familiärer Hypercholesterinämie

Die mRNA-Therapie ist eine vielversprechende gentherapeutische Strategie zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie (HoFH). Exosomen sind aufgrund ihrer Biokompatibilität und Bioverfügbarkeit sichere und effiziente Träger für die mRNA-Medikamentenabgabe. Diese First-in-Human-Studie zielt darauf ab, die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit der Exosom-basierten ldlr-mRNA-Nanoplattform für die Gentherapie in HoFH zu bewerten.

Studienübersicht

Status

Noch keine Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit, die durch einen stark erhöhten LDL-Cholesterinspiegel (LDL-C) im Plasma und eine vorzeitige koronare Herzkrankheit gekennzeichnet ist. Die meisten FH-Patienten (ca. 95 % der Fälle) werden auf eine funktionelle Verlustmutation des LDL-Rezeptor (LDLR)-Gens zurückgeführt. Die Prävalenz der heterozygoten Mutationen bei LDLR wurde auf 1 zu 200 bis 1 zu 500 in der Bevölkerung und die der homozygoten Form bei 1 zu 100.000 Individuen geschätzt. Als wichtiger Lipoproteinrezeptor auf der Oberfläche von Hepatozyten ist LDLR entscheidend für die Entfernung von LDL-C aus dem Kreislauf durch die Leber. Durch Endozytose und Weiterverarbeitung des LDL-C ist LDLR dafür verantwortlich, das meiste überschüssige LDL-C aus dem Serum zu entfernen, und es gibt in vivo keinen Ersatz. Diese Heterozygoten (HeFH) haben typischerweise doppelt so hohe Plasma-LDL-Spiegel und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in einem früheren Alter. Homozygote Personen (HoFH) haben viel höhere LDL-C-Spiegel und sterben oft vor dem 20. Lebensjahr, wenn sie nicht behandelt werden. Obwohl bestehende Therapeutika wie Statine, Ezetimib und PCSK9-Hemmer einige vorteilhafte Wirkungen auf HeFH haben, haben nur wenige Medikamente selbst bei hohen Dosen therapeutische Wirkungen auf HoFH. Lipidapherese und Lebertransplantation sind die aktuellen klinischen Maßnahmen zur Senkung des LDL-C-Spiegels, während die Gentherapie vielversprechend ist.

Exosomen sind kleine intrazelluläre Vesikel mit einer Größe von 30–150 nm und spielen eine wichtige Rolle bei der Zell-Zell-Kommunikation. Viele Studien zeigen, dass Exosom Frachten wie mRNA, miRNA und sogar Plasmid-DNA effizient an Zielzellen liefern kann, was sich als vielversprechender therapeutischer Träger für die Gentherapie herausstellt. Im Vergleich zu Viren sind Exosomen als "natürliche Nanopartikel" einfach zu handhaben, nicht zytotoxisch und nicht immunogen. Es ist daher vielversprechend, eine Exosom-basierte LDLR-Genabgabestrategie zu entwickeln und die therapeutischen Wirkungen auf HoFH zu untersuchen.

In dieser Studie wird ein Ldlr-exprimierender Virusvektor konstruiert, um Ldlr-mRNA-angereicherte Exosomen zu erzeugen. Um die Standards klinischer Studien zu erfüllen, werden wir die GMP-konformen MSCs aus normalem Spenderknochenmark zur Herstellung von Exosomen verwenden. Exosomen werden durch Filtration und Ultrazentrifugation angereichert und dann durch Nanosight, Elektronenmikroskopie und wichtige Exosomen-Biomarker normalisiert. Um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten, planen wir, Exosomen durch Bauchpunktion unter Ultraschallkontrolle zu injizieren und eine Krankenversicherung für Patienten abzuschließen. Diese erste am Menschen durchgeführte Studie zielt darauf ab, die Sicherheit dieses Exosomenprodukts für die Gentherapie und vorläufige Beweise für die Wirksamkeit unter Verwendung von Plasma-LDL-C-Spiegeln als Surrogat-Biomarker zu bewerten. Die Studie verspricht einen neuen therapeutischen Ansatz für die Behandlung von Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

30

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • China
    • Shannxi
      • Xi'an, Shannxi, China, 710038
        • Tangdu Hospital, Air Force Medical University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 45 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter 18-45, keine Geschlechtsbeschränkung;
  2. Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die durch Gentests diagnostiziert wurden.
  3. Verstehen Sie die Studie und seien Sie bereit, an der Studie mit der unterzeichneten Einverständniserklärung teilzunehmen

Ausschlusskriterien:

  1. diejenigen, die schwere Komorbiditäten haben, einschließlich einer der folgenden: A) instabile Angina pectoris und/oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern; B) Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate; C) eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung verschlimmert sich oder erfordert einen Krankenhausaufenthalt; D) schwere Erkrankungen des Gefäßsystems, des Nervensystems, des Blutes, des Magen-Darm-Trakts und des endokrinen Systems oder Stoffwechselstörungen; E) Autoimmun-/Immunschwächekrankheiten wie rheumatoide Arthritis, erworbenes Immunschwächesyndrom und so weiter; F) bösartiger Tumor oder andere chronische Infektion.
  2. diejenigen, die zuvor eine gezielte medikamentöse Therapie, Zelltherapie, Gentherapie oder andere Immuntherapie erhalten haben;
  3. diejenigen, die in der Vergangenheit Organtransplantationen hatten;
  4. bei der Laboruntersuchung eine der folgenden Anomalien festgestellt wird: A) Routineuntersuchung im Blut: absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 × 109/L oder Thrombozyten (PLT) < 50 × 109/L oder Hämoglobin (HGB) < 80 g/dl; B) Gerinnungsfunktion: Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thrombinzeit (APTT) oder INR > 1,5 × ULN; C) Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) > 2×ULN (Obergrenze des Normalwerts) oder Alanintransferase (ALT), Aspartattransferase (AST), alkalische Phosphatase (ALP) > 5×ULN; D) Nierenfunktion: Serum-Kreatinin (Cr) ≥ 1,5 × ULN oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min·1,73 m2; E) Herzultraschall: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
  5. Personen, von denen bekannt ist oder erwartet wird, dass sie auf einen der mit diesem Test behandelten Inhaltsstoffe allergisch reagieren oder in der Vergangenheit allergisch reagiert haben;
  6. Personen mit Kontrastmittelallergie in der Vorgeschichte;
  7. diejenigen, die in der Vergangenheit eine eindeutige Vorgeschichte von psychischen Störungen hatten;
  8. diejenigen, die eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Drogenkonsum haben;
  9. Schwangere oder stillende Frauen;
  10. Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare Männer können während des Zeitraums der Einnahme des Studienmedikaments und 3 Monate nach dem Ende keine wirksamen und adäquaten Verhütungsmaßnahmen (wie Intrauterinpessar (IUP), Kondom, Spermizidgel plus Kondom, Gebärmutterkappe usw.) ergreifen der Studie;
  11. diejenigen, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Eintritt in die Gruppe an der klinischen Studie mit anderen Arzneimitteln teilgenommen haben;
  12. Probanden, die aus anderen von den Prüfärzten beurteilten Gründen nicht zur Teilnahme an dieser Studie geeignet sind.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Biologisch: Low Density Lipoprotein-Rezeptor-mRNA-Exosomen

Die Studie besteht aus zwei Phasen: Dosiseskalationsphase und Verlängerungsphase. Dosiseskalationsphase: Zur Intervention bei Exosomen von Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-mRNA (LDLR-mRNA). Insgesamt sind sechs Dosisgruppen mit Einzeldosen von 0,044 mg/kg, 0,088 mg/kg, 0,145 mg/kg, 0,220 mg/kg, 0,295 mg/kg bzw. 0,394 mg/kg geplant. Etwa 3 Probanden werden in jede Dosisgruppe aufgenommen. In der Gruppe mit 0,044 mg/kg müssen die zweite und dritte Person nach der Behandlung der vorherigen Personen mit der Exosomen-Infusionsbehandlung beginnen, und die anderen Dosisgruppen müssen dies nicht tun. Es gibt insgesamt drei Behandlungen, und das Intervall zwischen jeder Exosomenbehandlung beträgt 7 ± 1 Tage.

Verlängerungsphase: Etwa 12 Fächer werden weiter eingeschrieben. Die Probanden erhalten 3 Wochen lang einmal wöchentlich 3 intravenöse/peritoneale Infusionsbehandlungen mit LDLR-mRNA-Exosomen, deren Einzeldosis in der Dosiseskalationsphase bestimmt wird.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderungen des Gesamtcholesterins
Zeitfenster: Änderungen gegenüber dem Gesamtcholesterin zu Studienbeginn an Tag 19
mmol/l
Änderungen gegenüber dem Gesamtcholesterin zu Studienbeginn an Tag 19
Veränderungen des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins
Zeitfenster: Änderungen gegenüber dem Baseline Low-Density Lipoprotein Cholesterol an Tag 19
mmol/l
Änderungen gegenüber dem Baseline Low-Density Lipoprotein Cholesterol an Tag 19
Veränderungen des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins
Zeitfenster: Änderungen gegenüber dem High-Density-Lipoprotein-Cholesterin zu Studienbeginn an Tag 19
mmol/l
Änderungen gegenüber dem High-Density-Lipoprotein-Cholesterin zu Studienbeginn an Tag 19
Änderungen von Triglycerid
Zeitfenster: Änderungen gegenüber den Triglycerid-Ausgangswerten an Tag 19
mmol/l
Änderungen gegenüber den Triglycerid-Ausgangswerten an Tag 19

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderungen des Grades der Koronarstenose
Zeitfenster: Änderungen gegenüber dem Ausgangsgrad der Koronarstenose an Tag 28
% bestimmt durch Koronar-CT
Änderungen gegenüber dem Ausgangsgrad der Koronarstenose an Tag 28
Änderungen des Volumens der Halsschlagader-Plaques
Zeitfenster: Veränderungen gegenüber dem Ausgangsvolumen der Halsschlagader-Plaques an Tag 28
cm3 durch Ultraschall bestimmt
Veränderungen gegenüber dem Ausgangsvolumen der Halsschlagader-Plaques an Tag 28
Änderungen der Stabilität von Halsschlagader-Plaques
Zeitfenster: Änderungen gegenüber der Baseline-Stabilität der Halsschlagader-Plaques an Tag 28
Grade I, II, III durch Ultraschall bestimmt
Änderungen gegenüber der Baseline-Stabilität der Halsschlagader-Plaques an Tag 28

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Tang-Du Hospital

Mitarbeiter

Air Force Military Medical University, China

Ermittler

  • Hauptermittler: Lijun Yuan, Tangdu Hospital, Air Force Medical University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

1. Dezember 2021

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2026

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. September 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. September 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

14. September 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. September 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. September 2021

Zuletzt verifiziert

1. September 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 20210817V2.0

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Familiäre Hypercholesterinämie

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