Nanopiattaforma basata su esosomi per la consegna di mRNA di Ldlr in FH (ENDFH)
Nanopiattaforma basata su Exosome per la consegna dell'mRNA di Ldlr nell'ipercolesterolemia familiare
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'ipercolesterolemia familiare (FH) è una malattia genetica autosomica dominante caratterizzata da colesterolo LDL (LDL) plasmatico gravemente elevato e malattia coronarica prematura. La maggior parte dei pazienti affetti da FH (circa il 95% dei casi) è attribuita a una mutazione con perdita funzionale del gene del recettore per le LDL (LDLR). La prevalenza delle mutazioni eterozigoti in LDLR è stata stimata tra 1 su 200 e 1 su 500 nella popolazione e la forma omozigote in 1 su 100.000 individui. In quanto recettore chiave delle lipoproteine sulla superficie degli epatociti, l'LDLR è fondamentale per l'eliminazione del C-LDL dal fegato da parte del fegato. Mediante endocitosi e ulteriore elaborazione del C-LDL, LDLR è responsabile della rimozione della maggior parte del C-LDL in eccesso dal siero e non ci sono sostituti in vivo. Questi eterozigoti (HeFH) hanno tipicamente il doppio dei normali livelli plasmatici di LDL e malattie cardiovascolari in età precoce. Gli individui omozigoti (HoFH) affrontano livelli di LDL-C molto più alti e spesso muoiono prima dei 20 anni se non trattati. Sebbene le terapie esistenti, come le statine, l'ezetimibe e gli inibitori del PCSK9, abbiano alcuni effetti benefici sull'HeFH, pochi farmaci hanno effetti terapeutici sull'HoFH anche a dosi elevate. L'aferesi lipidica e il trapianto di fegato sono le attuali gestioni cliniche per ridurre il livello di LDL-C, mentre la terapia genica mantiene la promessa.
Gli esosomi sono piccole vescicole intracellulari di dimensioni comprese tra 30 e 150 nm e hanno un ruolo importante nella comunicazione cellula-cellula. Molti studi dimostrano che l'esosoma può fornire in modo efficiente carichi, come mRNA, miRNA e persino DNA plasmidico, alle cellule bersaglio, emergendo come un promettente vettore terapeutico per la terapia genica. Rispetto al virus, gli esosomi, in quanto "nanoparticelle naturali", sono facili da maneggiare, non citotossici e non immunogenici. È quindi promettente sviluppare una strategia di consegna del gene LDLR basata sull'esosoma ed esplorare gli effetti terapeutici su HoFH.
In questo studio, verrà costruito un vettore virale che esprime Ldlr per generare esosomi arricchiti con mRNA di Ldlr. Per soddisfare gli standard degli studi clinici, utilizzeremo le MSC derivate dal midollo osseo di donatori normali conformi a GMP per produrre esosomi. Gli esosomi saranno arricchiti mediante filtrazione e ultracentrifugazione e quindi normalizzati mediante Nanosight, microscopia elettronica e biomarcatori chiave degli esosomi. Al fine di garantire la sicurezza dei pazienti, prevediamo di iniettare gli esosomi attraverso la puntura addominale sotto guida ecografica e di acquistare un'assicurazione medica per i pazienti. Questo primo studio sull'uomo ha lo scopo di valutare la sicurezza di questo prodotto esosomico per la terapia genica e prove preliminari di efficacia utilizzando i livelli plasmatici di LDL-C come biomarcatore surrogato. Lo studio promette di fornire un nuovo approccio terapeutico per il trattamento dei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Zhelong Li
- Numero di telefono: 13319189556
- Email: lzlfmmu@foxmail.com
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Changyang Xing
- Numero di telefono: 13571864787
- Email: xingcy712@163.com
Luoghi di studio
-
-
Shannxi
-
Xi'an, Shannxi, Cina, 710038
- Tangdu Hospital, Air Force Medical University
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età 18-45, nessuna limitazione di genere;
- Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote diagnosticata mediante test genetici.
- Comprendere lo studio ed essere disposti a partecipare allo studio con il consenso informato firmato
Criteri di esclusione:
- coloro che hanno gravi comorbilità, tra cui uno dei seguenti: A) angina pectoris instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia che richiede il ricovero in ospedale; B) infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare negli ultimi 6 mesi; C) la broncopneumopatia cronica ostruttiva peggiora o richiede il ricovero; D) gravi malattie del sistema vascolare, nervoso, del sangue, gastrointestinale ed endocrino o disordini metabolici; E) malattie autoimmuni/immunodeficienti come l'artrite reumatoide, la sindrome da immunodeficienza acquisita e così via; F) tumore maligno o altra infezione cronica.
- coloro che hanno ricevuto in precedenza terapia farmacologica mirata, terapia cellulare, terapia genica o altre immunoterapie;
- coloro che hanno subito trapianti di organi in passato;
- all'esame di laboratorio viene rilevata una qualsiasi delle seguenti anomalie: A) esame del sangue di routine: conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5×109/L, o piastrine (PLT) < 50×109/L, o emoglobina (HGB) < 80 g/dL; B) funzione della coagulazione: tempo di protrombina (PT), o tempo di trombina parziale attivato (APTT), o INR > 1,5×ULN; C) funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) > 2×ULN (limite superiore del valore normale), o alanina transferasi (ALT), aspartato transferasi (AST), fosfatasi alcalina (ALP) > 5×ULN; D) funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≥1,5×ULN o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 60 mL/min·1,73 m2; E) ecografia cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
- coloro che sono noti o si prevede di avere una reazione allergica o hanno una storia di reazione allergica a uno qualsiasi degli ingredienti trattati da questo test;
- coloro che hanno una storia di allergia ai mezzi di contrasto;
- coloro che hanno una chiara storia di disturbi mentali in passato;
- coloro che hanno una storia di abuso di droghe o uso di droghe;
- Donne in gravidanza o in allattamento;
- Le donne in età fertile e gli uomini fertili non possono adottare misure contraccettive efficaci e adeguate (come dispositivo intrauterino (IUD), preservativo, gel spermicida più preservativo, cappuccio uterino, ecc.) durante il periodo di ricezione del farmaco in studio e 3 mesi dopo la fine dello studio;
- coloro che hanno partecipato allo studio clinico di altri farmaci entro 3 mesi prima di entrare nel gruppo;
- Soggetti che non sono idonei a partecipare a questo studio per altri motivi giudicati dagli investigatori.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Ipercolesterolemia familiare omozigote
|
Lo studio si compone di due fasi: fase di escalation della dose e fase di estensione. Fase di escalation della dose：Per l'intervento degli esosomi del mRNA del recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR mRNA). Sono previsti in totale sei gruppi di dose, con dose singola rispettivamente di 0,044 mg/kg, 0,088 mg/kg, 0,145 mg/kg, 0,220 mg/kg, 0,295 mg/kg e 0,394 mg/kg. Circa 3 soggetti sono arruolati in ciascun gruppo di dose. Nel gruppo 0,044 mg/kg, il secondo e il terzo soggetto devono iniziare il trattamento con l'infusione di esosomi dopo il trattamento dei soggetti precedenti, mentre gli altri gruppi di dosaggio non sono tenuti a farlo. Ci sono tre trattamenti in totale e l'intervallo tra ogni trattamento esosomico è di 7±1 d. Fase di estensione: circa 12 soggetti vengono ulteriormente arruolati. I soggetti riceveranno 3 trattamenti di infusione endovenosa/peritoneale di esosomi di mRNA LDLR una volta alla settimana per tre settimane, la cui singola dose è determinata nella fase di escalation della dose. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Variazioni del colesterolo totale
Lasso di tempo: Variazioni rispetto al colesterolo totale basale al giorno 19
|
mmol/l
|
Variazioni rispetto al colesterolo totale basale al giorno 19
|
|
Cambiamenti del colesterolo lipoproteico a bassa densità
Lasso di tempo: Variazioni dal basale del colesterolo lipoproteico a bassa densità al giorno 19
|
mmol/l
|
Variazioni dal basale del colesterolo lipoproteico a bassa densità al giorno 19
|
|
Cambiamenti del colesterolo lipoproteico ad alta densità
Lasso di tempo: Variazioni dal basale del colesterolo lipoproteico ad alta densità al giorno 19
|
mmol/l
|
Variazioni dal basale del colesterolo lipoproteico ad alta densità al giorno 19
|
|
Cambiamenti di trigliceridi
Lasso di tempo: Variazioni rispetto al valore basale dei trigliceridi al giorno 19
|
mmol/l
|
Variazioni rispetto al valore basale dei trigliceridi al giorno 19
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Cambiamenti di grado di stenosi coronarica
Lasso di tempo: Variazioni rispetto al grado basale di stenosi coronarica al giorno 28
|
% determinata dalla TC coronarica
|
Variazioni rispetto al grado basale di stenosi coronarica al giorno 28
|
|
Cambiamenti di volume delle placche dell'arteria carotidea
Lasso di tempo: Variazioni rispetto al volume basale delle placche dell'arteria carotidea al giorno 28
|
cm3 determinato mediante ultrasuoni
|
Variazioni rispetto al volume basale delle placche dell'arteria carotidea al giorno 28
|
|
Cambiamenti di stabilità delle placche dell'arteria carotidea
Lasso di tempo: Cambiamenti rispetto alla stabilità basale delle placche dell'arteria carotidea al giorno 28
|
Grado I, II, III determinato mediante ultrasuoni
|
Cambiamenti rispetto alla stabilità basale delle placche dell'arteria carotidea al giorno 28
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Lijun Yuan, Tangdu Hospital, Air Force Medical University
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Anticipato)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 20210817V2.0
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .
Prove cliniche su Ipercolesterolemia Familiare
-
Novartis PharmaceuticalsCompletatoSindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS) | Familial Cold Autoinflam Syn (FCAS) | Muckle Wells Syn (MWS) | Malattia infiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID)Svizzera, Stati Uniti, Germania, Norvegia, Austria