Eksosomipohjainen nanoplatform Ldlr-mRNA:n toimitukseen FH:ssa (ENDFH)
Eksosomipohjainen nanoalusta Ldlr-mRNA:n toimittamiseen perhehyperkolesterolemiassa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Familiaalinen hyperkolesterolemia (FH) on autosomaalinen hallitseva geneettinen sairaus, jolle on ominaista vakavasti kohonnut plasman matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL) kolesteroli (LDL-C) ja ennenaikainen sepelvaltimotauti. Suurin osa FH-potilaista (noin 95 % tapauksista) johtuu LDL-reseptorin (LDLR) geenin toiminnallisesta menetyksestä. Heterotsygoottisten mutaatioiden esiintyvyyden LDLR:ssä on arvioitu olevan 1:200-1:500 populaatiossa ja homotsygoottisen muodon 1:ssä 100 000 yksilössä. LDLR on tärkeä lipoproteiinireseptori maksasolujen pinnalla, ja se on kriittinen maksan LDL-kolesterolin poistamiselle verenkierrosta. Endosytoosin ja LDL-kolesterolin jatkokäsittelyn avulla LDLR on vastuussa suurimman osan ylimääräisen LDL-kolesterolin poistamisesta seerumista, eikä sillä ole korvikkeita in vivo. Näillä heterotsygooteilla (HeFH) on tyypillisesti kaksi kertaa normaalit plasman LDL-tasot ja sydän- ja verisuonitaudit varhaisemmassa iässä. Homotsygoottiset yksilöt (HoFH) kohtaavat paljon korkeammat LDL-kolesteroliarvot ja kuolevat usein ennen 20 vuoden ikää, jos niitä ei hoideta. Vaikka olemassa olevilla lääkkeillä, kuten statiinilla, etsetimibillä ja PCSK9:n estäjillä, on joitain edullisia vaikutuksia HeFH:hen, harvoilla lääkkeillä on terapeuttisia vaikutuksia HoFH:hon jopa suurilla annoksilla. Lipidiafereesi ja maksansiirto ovat nykyisiä kliinisiä hoitokeinoja LDL-kolesterolitason alentamiseksi, kun taas geeniterapialla on lupaus.
Eksosomit ovat pieniä solunsisäisiä rakkuloita, joiden koko vaihtelee 30-150 nm ja niillä on tärkeä rooli solujen välisessä viestinnässä. Monet tutkimukset osoittavat, että eksosomi voi tehokkaasti kuljettaa rahtia, kuten mRNA:ta, miRNA:ta ja jopa plasmidi-DNA:ta, kohdesoluihin, ja siitä tulee lupaava terapeuttinen kantaja geeniterapiassa. Virukseen verrattuna eksosomit ovat "luonnollisina nanopartikkeleina" helppoja käsitellä, eivät sytotoksisia ja immunogeenisiä. Näin ollen on lupaavaa kehittää eksosomiin perustuva LDLR-geenin toimitusstrategia ja tutkia HoFH:n terapeuttisia vaikutuksia.
Tässä tutkimuksessa konstruoidaan Ldlr:tä ilmentävä virusvektori Ldlr-mRNA:lla rikastettujen eksosomien tuottamiseksi. Täyttääksemme kliinisten kokeiden vaatimukset, käytämme GMP-luokan mukaisia normaaleja luovuttajien luuytimestä johdettuja MSC:itä eksosomien tuottamiseen. Eksosomeja rikastetaan suodattamalla ja ultrasentrifugoimalla, minkä jälkeen ne normalisoidaan Nanosightilla, elektronimikroskopialla ja tärkeimpien eksosomien biomarkkereilla. Potilaiden turvallisuuden takaamiseksi aiomme pistää eksosomeja vatsapunktiolla ultraääniohjauksessa ja ostaa potilaille sairausvakuutuksen. Tämän ensimmäisen ihmistutkimuksen tarkoituksena on arvioida tämän eksosomituotteen turvallisuutta geeniterapiassa ja alustavia todisteita tehosta käyttämällä plasman LDL-kolesterolitasoja korvikkeena biomarkkerina. Tutkimus lupaa tarjota uuden terapeuttisen lähestymistavan homotsygoottisen familiaalisen hyperkolesterolemiapotilaiden hoitoon.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Zhelong Li
- Puhelinnumero: 13319189556
- Sähköposti: lzlfmmu@foxmail.com
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Changyang Xing
- Puhelinnumero: 13571864787
- Sähköposti: xingcy712@163.com
Opiskelupaikat
-
-
Shannxi
-
Xi'an, Shannxi, Kiina, 710038
- Tangdu Hospital, Air Force Medical University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 18-45, ei sukupuolirajoituksia;
- Potilaat, joilla on geneettisellä testillä diagnosoitu homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia.
- Ymmärrä tutkimus ja ole valmis osallistumaan tutkimukseen allekirjoitetun tietoisen suostumuksen kanssa
Poissulkemiskriteerit:
- henkilöt, joilla on vaikeita samanaikaisia sairauksia, mukaan lukien jokin seuraavista: A) epästabiili angina pectoris ja/tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii sairaalahoitoa; B) sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö viimeisen 6 kuukauden aikana; C) krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus pahenee tai vaatii sairaalahoitoa; D) vakavat verisuoni-, hermosto-, veri-, maha-suolikanavan ja endokriinisen järjestelmän sairaudet tai aineenvaihduntahäiriöt; E) autoimmuuni/immuunipuutossairaudet, kuten nivelreuma, hankittu immuunikato-oireyhtymä ja niin edelleen; F) pahanlaatuinen kasvain tai muu krooninen infektio.
- ne, jotka ovat aiemmin saaneet kohdennettua lääkehoitoa, soluterapiaa, geeniterapiaa tai muuta immunoterapiaa;
- ne, joille on aiemmin tehty elinsiirtoja;
- laboratoriotutkimuksessa havaitaan jokin seuraavista poikkeavuuksista: A) rutiinitutkimus: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,5 × 109/l tai verihiutale (PLT) < 50 × 109/L tai hemoglobiini (HGB) < 80 g/dl; B) hyytymistoiminto: protrombiiniaika (PT) tai aktivoitu osittainen trombiiniaika (APTT) tai INR > 1,5 × ULN; C) maksan toiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL) > 2 × ULN (normaaliarvon yläraja) tai alaniinitransferaasi (ALT), aspartaattitransferaasi (AST), alkalinen fosfataasi (ALP) > 5 × ULN; D) munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini (Cr) ≥1,5 × ULN tai glomerulussuodatusnopeus (GFR) < 60 ml/min·1,73 m2; E) sydämen ultraääni: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %.
- henkilöt, joilla tiedetään tai joilla odotetaan olevan allerginen reaktio jollekin tällä testillä hoidetuista aineosista tai joilla on aiemmin ollut allerginen reaktio;
- ne, joilla on ollut varjoaineallergia;
- henkilöt, joilla on selvästi aiemmin esiintynyt mielenterveysongelmia;
- ne, joilla on ollut huumeiden väärinkäyttöä tai huumeiden käyttöä;
- raskaana olevat tai imettävät naiset;
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset ja hedelmälliset miehet eivät voi käyttää tehokkaita ja riittäviä ehkäisymenetelmiä (kuten kohdunsisäinen laite (IUD), kondomi, siittiöitä tappava geeli ja kondomi, kohdunsuojus jne.) tutkimuslääkkeen saamisen aikana ja 3 kuukautta sen päättymisen jälkeen. tutkimuksesta;
- ne, jotka osallistuivat muiden lääkkeiden kliiniseen tutkimukseen 3 kuukauden sisällä ennen ryhmään liittymistä;
- Koehenkilöt, jotka eivät ole sopivia osallistumaan tähän tutkimukseen muista tutkijoiden arvioimista syistä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia
|
Tutkimus koostuu kahdesta vaiheesta: annoksen korotusvaiheesta ja jatkovaiheesta. Annoksen korotusvaihe: Matalatiheyksisten lipoproteiinireseptorin mRNA:n (LDLR mRNA) eksosomien interventioon. Suunnitelmissa on yhteensä kuusi annosryhmää, joissa kerta-annos on 0,044 mg/kg, 0,088 mg/kg, 0,145 mg/kg, 0,220 mg/kg, 0,295 mg/kg ja 0,394 mg/kg. Noin 3 potilasta otetaan mukaan kuhunkin annosryhmään. 0,044 mg/kg:n ryhmässä toisen ja kolmannen koehenkilön tulee aloittaa eksosomi-infuusiohoito edellisten koehenkilöiden hoidon jälkeen, eikä muiden annosryhmien tarvitse tehdä tätä. Hoitoja on yhteensä kolme, ja kunkin eksosomihoidon välinen aika on 7±1 d. Laajennusvaihe: Noin 12 koehenkilöä ilmoittautuu edelleen. Koehenkilöt saavat 3 LDLR-mRNA-eksosomien suonensisäistä/vatsakalvon infuusiohoitoa kerran viikossa kolmen viikon ajan, jonka yksittäinen annos määritetään annoksen korotusvaiheessa. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kokonaiskolesterolin muutokset
Aikaikkuna: Muutokset lähtötason kokonaiskolesterolista 19. päivänä
|
mmol/l
|
Muutokset lähtötason kokonaiskolesterolista 19. päivänä
|
|
Matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin muutokset
Aikaikkuna: Muutokset lähtötilanteen matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolista 19. päivänä
|
mmol/l
|
Muutokset lähtötilanteen matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolista 19. päivänä
|
|
Korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolin muutokset
Aikaikkuna: Muutokset lähtötilanteen korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolista 19. päivänä
|
mmol/l
|
Muutokset lähtötilanteen korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolista 19. päivänä
|
|
Triglyseridien muutokset
Aikaikkuna: Muutokset lähtötason triglyseridistä 19. päivänä
|
mmol/l
|
Muutokset lähtötason triglyseridistä 19. päivänä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sepelvaltimon ahtauman asteen muutokset
Aikaikkuna: Muutokset sepelvaltimon ahtauman perusasteesta 28. päivänä
|
% määritetty sepelvaltimon TT:llä
|
Muutokset sepelvaltimon ahtauman perusasteesta 28. päivänä
|
|
Kaulavaltimon plakkien tilavuuden muutokset
Aikaikkuna: Muutokset kaulavaltimoplakkien perustilavuudesta 28. päivänä
|
cm3 määritetty ultraäänellä
|
Muutokset kaulavaltimoplakkien perustilavuudesta 28. päivänä
|
|
Kaulavaltimon plakkien stabiilisuuden muutokset
Aikaikkuna: Muutokset kaulavaltimoplakkien perusstabiilisuudesta 28. päivänä
|
Luokka I, II, III määritetty ultraäänellä
|
Muutokset kaulavaltimoplakkien perusstabiilisuudesta 28. päivänä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Lijun Yuan, Tangdu Hospital, Air Force Medical University
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Odotettu)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 20210817V2.0
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .