用于 FH 中 Ldlr mRNA 递送的基于外泌体的纳米平台 (ENDFH)

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传病，其特征是血浆低密度脂蛋白（LDL）胆固醇（LDL-C）严重升高和早发冠心病。 大多数 FH 患者（约 95% 的病例）归因于 LDL 受体 (LDLR) 基因的功能缺失突变。 LDLR 中杂合突变的流行率估计在人群中为 200 分之一至 500 分之一，纯合形式为 100000 人中的 1 例。 作为肝细胞表面的关键脂蛋白受体，LDLR 对于肝脏从循环中清除 LDL-C 至关重要。 通过内吞作用和 LDL-C 的进一步加工，LDLR 负责从血清中去除大部分过量的 LDL-C，并且在体内没有替代品。 这些杂合子 (HeFH) 通常具有正常血浆 LDL 水平的两倍，并且在较早的年龄患有心血管疾病。 纯合子 (HoFH) 面临更高的 LDL-C 水平，如果不接受治疗，通常会在 20 岁之前死亡。 尽管现有的治疗药物，如他汀类药物、依折麦布和 PCSK9 抑制剂，对 HeFH 有一些有益作用，但即使在高剂量下，也很少有药物对 HoFH 有治疗作用。 脂质单采术和肝移植是当前降低 LDL-C 水平的临床治疗方法，而基因治疗则大有可为。

外泌体是大小为 30-150 nm 的细胞内小囊泡，在细胞间通讯中具有重要作用。 许多研究表明，外泌体可以有效地将 mRNA、miRNA 甚至质粒 DNA 等货物递送至靶细胞，成为基因治疗的有前途的治疗载体。 与病毒相比，外泌体作为“天然纳米粒子”，易于处理、无细胞毒性和无免疫原性。 因此，有望开发基于外泌体的 LDLR 基因递送策略并探索对 HoFH 的治疗效果。

在本研究中，将构建表达 Ldlr 的病毒载体以生成富含 Ldlr mRNA 的外泌体。 为了满足临床试验的标准，我们将使用符合GMP标准的正常供体骨髓间充质干细胞生产外泌体。 外泌体将通过过滤和超速离心富集，然后通过 Nanosight、电子显微镜和关键外泌体生物标志物进行标准化。 为了保证患者的安全，我们计划在超声引导下通过腹腔穿刺注射外泌体，并为患者购买医疗保险。 这项首次人体研究旨在评估这种外泌体产品用于基因治疗的安全性，以及使用血浆 LDL-C 水平作为替代生物标志物的初步疗效证据。 该研究有望为纯合子家族性高胆固醇血症患者的治疗提供一种新的治疗方法。