Exoszóma alapú nanoplatform az Ldlr mRNS szállításához FH-ban (ENDFH)
Exoszóma alapú nanoplatform az Ldlr mRNS szállításához családi hiperkoleszterinémiában
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A családi hiperkoleszterinémia (FH) egy autoszomális domináns genetikai betegség, amelyet súlyosan megemelkedett plazma alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin (LDL-C) és korai szívkoszorúér-betegség jellemez. A legtöbb FH-beteg (az esetek 95%-a) az LDL receptor (LDLR) gén funkcionális elvesztésének mutációjának tulajdonítható. A heterozigóta mutációk prevalenciáját az LDLR-ben a populációban 1:200-1:500-ra, a homozigóta formát pedig 1:100000 egyedre becsülték. A májsejtek felszínén található kulcsfontosságú lipoprotein receptorként az LDLR kritikus szerepet játszik az LDL-C keringésből való kiürítésében. Az endocitózis és az LDL-C további feldolgozása révén az LDLR felelős a legtöbb felesleges LDL-C eltávolításáért a szérumból, és in vivo nincs helyettesítő. Ezek a heterozigóták (HeFH) jellemzően kétszerese a normál plazma LDL-szintnek, és korábbi életkorban szív- és érrendszeri betegségekben szenvednek. A homozigóta egyének (HoFH) sokkal magasabb LDL-C szinttel szembesülnek, és gyakran 20 éves koruk előtt meghalnak, ha nem kezelik őket. Bár a meglévő terápiás szerek, mint például a sztatinok, ezetimib és PCSK9 gátlók jótékony hatással vannak a HeFH-ra, kevés gyógyszernek van terápiás hatása a HoFH-ra még nagy dózisokban is. A lipid aferézis és a májátültetés az LDL-C szint csökkentésének jelenlegi klinikai kezelése, míg a génterápia ígéretes.
Az exoszómák kisméretű, 30-150 nm méretű intracelluláris vezikulák, amelyek fontos szerepet játszanak a sejt-sejt kommunikációban. Számos tanulmány azt mutatja, hogy az exoszóma hatékonyan képes szállítani rakományokat, például mRNS-t, miRNS-t és még plazmid DNS-t is a célsejtekhez, és így a génterápia ígéretes terápiás hordozójává válik. A vírushoz képest az exoszómák, mint „természetes nanorészecskék”, könnyen kezelhetők, nem citotoxikusak és nem immunogének. Így ígéretes az exoszóma alapú LDLR-gén szállítási stratégia kidolgozása és a HoFH-ra gyakorolt terápiás hatások feltárása.
Ebben a tanulmányban egy Ldlr-t expresszáló vírusvektort készítenek, amely Ldlr mRNS-ben gazdag exoszómákat generál. A klinikai vizsgálatok standardjainak teljesítése érdekében a GMP-minőségű normál donor csontvelő-eredetű MSC-ket használjuk az exoszómák előállításához. Az exoszómákat szűréssel és ultracentrifugálással dúsítják, majd Nanosight, elektronmikroszkóppal és kulcsfontosságú exoszóma biomarkerekkel normalizálják. A betegek biztonsága érdekében tervezzük az exoszómák hasi punkcióval történő befecskendezését ultrahangos irányítás mellett, valamint a betegek egészségbiztosításának megkötését. Ennek az első emberen végzett vizsgálatnak az a célja, hogy értékelje ennek az exoszómaterméknek a génterápiában való biztonságosságát, valamint a plazma LDL-C-szintjének, mint helyettesítő biomarkernek a hatékonyságának előzetes bizonyítékait. A tanulmány azt ígéri, hogy új terápiás megközelítést kínál a homozigóta családi hiperkoleszterinémiás betegek kezelésére.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Zhelong Li
- Telefonszám: 13319189556
- E-mail: lzlfmmu@foxmail.com
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Changyang Xing
- Telefonszám: 13571864787
- E-mail: xingcy712@163.com
Tanulmányi helyek
-
-
Shannxi
-
Xi'an, Shannxi, Kína, 710038
- Tangdu Hospital, Air Force Medical University
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- 18-45 éves kor, nemi korlátozás nélkül;
- Genetikai vizsgálattal diagnosztizált homozigóta családi hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek.
- Értse meg a vizsgálatot, és legyen hajlandó részt venni a vizsgálatban az aláírt, tájékozott beleegyezéssel
Kizárási kritériumok:
- súlyos társbetegségben szenvedők, beleértve a következők bármelyikét: A) instabil angina pectoris és/vagy kórházi kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség; B) myocardialis infarctus vagy cerebrovascularis baleset az elmúlt 6 hónapban; C) a krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodik vagy kórházi kezelést igényel; D) az érrendszer, az idegrendszer, a vér, a gyomor-bélrendszer és az endokrin rendszer súlyos betegségei vagy anyagcserezavarok; E) autoimmun/immunhiányos betegségek, például reumás ízületi gyulladás, szerzett immunhiányos szindróma és így tovább; F) rosszindulatú daganat vagy más krónikus fertőzés.
- akik korábban célzott gyógyszeres terápiában, sejtterápiában, génterápiában vagy egyéb immunterápiában részesültek;
- akik korábban szervátültetésen estek át;
- a következő eltérések bármelyikét észlelik a laboratóriumi vizsgálat során: A) rutin vérvizsgálat: abszolút neutrofilszám (ANC) < 1,5×109/L, vagy vérlemezke (PLT) < 50×109/L, vagy hemoglobin (HGB) < 80 g/dl; B) koagulációs funkció: protrombin idő (PT), vagy aktivált parciális trombin idő (APTT), vagy INR > 1,5×ULN; C) májfunkció: összbilirubin (TBIL) > 2×ULN (normálérték felső határa), vagy alanin-transzferáz (ALT), aszpartát-transzferáz (AST), alkalikus foszfatáz (ALP) > 5×ULN; D) vesefunkció: szérum kreatinin (Cr) ≥1,5 × ULN, vagy glomeruláris filtrációs ráta (GFR) < 60 ml/perc · 1,73 m2; E) szív ultrahang: bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%.
- azok, akikről ismert vagy várható, hogy allergiás reakciót váltanak ki az ezzel a teszttel kezelt összetevők bármelyikével szemben, vagy akiknél allergiás reakciók fordultak elő a kórtörténetben;
- azok, akiknek kórtörténetében kontrasztanyag-allergia szerepel;
- azok, akiknek a múltban egyértelműen mentális zavarai vannak;
- azok, akiknek kórtörténetében kábítószerrel való visszaélés vagy kábítószer-használat szerepel;
- Terhes vagy szoptató nők;
- Fogamzóképes korú nők és termékeny férfiak nem alkalmazhatnak hatékony és megfelelő fogamzásgátlást (például méhen belüli eszköz (IUD), óvszer, spermicid gél plusz óvszer, méhsapka stb.) a vizsgálati gyógyszer bevételének időtartama alatt és 3 hónapig azt követően a tanulmány;
- azok, akik a csoporthoz való csatlakozást megelőző 3 hónapon belül részt vettek más gyógyszerek klinikai vizsgálatában;
- Azok az alanyok, akik a vizsgálók által megítélt egyéb okok miatt nem alkalmasak ebben a vizsgálatban való részvételre.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Homozigóta családi hiperkoleszterinémia
|
A vizsgálat két szakaszból áll: a dózisemelési szakaszból és a kiterjesztési szakaszból. Dózisemelési fázis: kis sűrűségű lipoprotein receptor mRNS (LDLR mRNS) exoszómák beavatkozására. Összesen hat dóziscsoportot terveznek, amelyek egyszeri dózisa 0,044 mg/kg, 0,088 mg/kg, 0,145 mg/kg, 0,220 mg/kg, 0,295 mg/kg és 0,394 mg/kg. Mindegyik dóziscsoportba körülbelül 3 alany van bejegyezve. A 0,044 mg/ttkg-os csoportban a második és harmadik alanynak az előző alanyok kezelését követően kell megkezdeni az exoszóma infúziós kezelést, a többi dóziscsoportnak ezt nem kell megtennie. Összesen három kezelés van, az egyes exoszómakezelések közötti intervallum 7±1 nap. Kiterjesztési szakasz: Körülbelül 12 alanyt vesznek fel tovább. Az alanyok hetente egyszer három héten át 3 intravénás/peritoneális infúziós kezelést kapnak LDLR mRNS exoszómákkal, amelyek egyszeri dózisát a dózisemelési fázisban határozzák meg. |
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az összkoleszterin változásai
Időkeret: Változások a kiindulási összkoleszterinszinthez képest a 19. napon
|
mmol/l
|
Változások a kiindulási összkoleszterinszinthez képest a 19. napon
|
|
Az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin változásai
Időkeret: Változások a kiindulási alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinhez képest a 19. napon
|
mmol/l
|
Változások a kiindulási alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinhez képest a 19. napon
|
|
A nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin változásai
Időkeret: Változások a kiindulási nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinhez képest a 19. napon
|
mmol/l
|
Változások a kiindulási nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinhez képest a 19. napon
|
|
A triglicerid változásai
Időkeret: Változások a kiindulási trigliceridhez képest a 19. napon
|
mmol/l
|
Változások a kiindulási trigliceridhez képest a 19. napon
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A koszorúér-szűkület mértékének változásai
Időkeret: Változások a koszorúér-szűkület kiindulási fokához képest a 28. napon
|
% koszorúér CT-vel meghatározott
|
Változások a koszorúér-szűkület kiindulási fokához képest a 28. napon
|
|
A carotis artéria plakkok térfogatának változásai
Időkeret: Változások a nyaki verőér plakkok kiindulási térfogatához képest a 28. napon
|
cm3 ultrahanggal meghatározva
|
Változások a nyaki verőér plakkok kiindulási térfogatához képest a 28. napon
|
|
A carotis artériás plakkok stabilitásának változásai
Időkeret: Változások a nyaki verőér plakkok kiindulási stabilitásához képest a 28. napon
|
I., II., III. fokozat ultrahanggal meghatározva
|
Változások a nyaki verőér plakkok kiindulási stabilitásához képest a 28. napon
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Lijun Yuan, Tangdu Hospital, Air Force Medical University
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Várható)
Elsődleges befejezés (Várható)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 20210817V2.0
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .