Exosombaserad nanoplattform för Ldlr-mRNA-leverans i FH (ENDFH)
Exosombaserad nanoplattform för Ldlr-mRNA-leverans vid familjär hyperkolesterolemi
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Familjär hyperkolesterolemi (FH) är en autosomal dominant genetisk sjukdom som kännetecknas av kraftigt förhöjd plasma-lågdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol (LDL-C) och för tidig kranskärlssjukdom. De flesta FH-patienter (cirka 95 % av fallen) tillskrivs funktionell förlustmutation av LDL-receptorgenen (LDLR). Prevalensen av de heterozygota mutationerna i LDLR har uppskattats till 1 av 200 till 1 av 500 i befolkningen, och den homozygota formen hos 1 av 100 000 individer. Som en nyckellipoproteinreceptor på ytan av hepatocyter är LDLR avgörande för levern för att rensa LDL-C från cirkulationen. Genom endocytos och vidare bearbetning av LDL-C är LDLR ansvarig för att ta bort det mesta av överskott av LDL-C från serumet, och det finns inga substitut in vivo. Dessa heterozygoter (HeFH) har vanligtvis två gånger de normala plasma-LDL-nivåerna och kardiovaskulära sjukdomar vid en tidigare ålder. Homozygota individer (HoFH) möter mycket högre LDL-C-nivåer och dör ofta före 20 års ålder om de inte behandlas. Även om befintliga läkemedel, såsom statiner, ezetimib och PCSK9-hämmare, har vissa gynnsamma effekter på HeFH, har få läkemedel terapeutiska effekter på HoFH även vid höga doser. Lipidaferes och levertransplantation är de nuvarande kliniska metoderna för att minska LDL-C-nivån, medan genterapi håller ett löfte.
Exosomer är små intracellulära vesiklar med en storlek på 30-150 nm och har en viktig roll i cell-cellkommunikation. Många studier visar att exosom effektivt kan leverera laster, såsom mRNA, miRNA och till och med plasmid-DNA, till målceller, vilket framstår som en lovande terapeutisk bärare för genterapi. Jämfört med virus är exosomer, som "naturliga nanopartiklar", lätta att hantera, icke-cytotoxiska och icke-immunogena. Det är därför lovande att utveckla exosombaserad LDLR-genleveransstrategi och utforska de terapeutiska effekterna på HoFH.
I denna studie kommer en Ldlr-uttryckande virusvektor att konstrueras för att generera Ldlr-mRNA-berikade exosomer. För att uppfylla standarderna för kliniska prövningar kommer vi att använda GMP-klassade normala donatorbenmärgshärledda MSC:er för att producera exosomer. Exosomer kommer att anrikas genom filtrering och ultracentrifugering, och sedan normaliseras med Nanosight, elektronmikroskopi och viktiga exosomer biomarkörer. För att säkerställa patienters säkerhet planerar vi att injicera exosomer genom bukpunktion under ultraljudsvägledning, och köpa sjukförsäkring för patienter. Denna första-i-människa studie syftar till att utvärdera säkerheten för denna exosomprodukt för genterapi och preliminära bevis på effektivitet med användning av plasma-LDL-C-nivåer som en surrogatbiomarkör. Studien lovar att ge ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt för behandling av patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi.
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Zhelong Li
- Telefonnummer: 13319189556
- E-post: lzlfmmu@foxmail.com
Studera Kontakt Backup
- Namn: Changyang Xing
- Telefonnummer: 13571864787
- E-post: xingcy712@163.com
Studieorter
-
-
Shannxi
-
Xi'an, Shannxi, Kina, 710038
- Tangdu Hospital, Air Force Medical University
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder 18-45, ingen könsbegränsning;
- Patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi diagnostiserad genom genetisk testning.
- Förstå studien och vara villig att delta i studien med undertecknat informerat samtycke
Exklusions kriterier:
- de som har allvarliga komorbiditeter, inklusive något av följande: A) instabil angina pectoris och/eller kronisk hjärtsvikt som kräver sjukhusvistelse; B) hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom de senaste 6 månaderna; C) kronisk obstruktiv lungsjukdom förvärras eller kräver sjukhusvistelse; D) allvarliga sjukdomar i vaskulära, nervsystem, blod, gastrointestinala och endokrina system eller metabola störningar; E) autoimmuna/immuna bristsjukdomar såsom reumatoid artrit, förvärvat immunbristsyndrom, och så vidare; F) elakartad tumör eller annan kronisk infektion.
- de som tidigare fått riktad läkemedelsterapi, cellterapi, genterapi eller annan immunterapi;
- de som hade organtransplanterade tidigare;
- någon av följande avvikelser hittas vid laboratorieundersökningen: A) rutinundersökning av blod: absolut antal neutrofiler (ANC) < 1,5×109/L, eller trombocyter (PLT) < 50×109/L, eller hemoglobin (HGB) < 80 g/dL; B) koagulationsfunktion: protrombintid (PT), eller aktiverad partiell trombintid (APTT), eller INR > 1,5×ULN; C) leverfunktion: totalt bilirubin (TBIL) > 2×ULN (övre gräns för normalvärde), eller alanintransferas (ALT), aspartattransferas (AST), alkaliskt fosfatas (ALP) > 5×ULN; D) njurfunktion: serumkreatinin (Cr) ≥1,5×ULN, eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) < 60 ml/min·1,73m2; E) hjärtultraljud: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
- de som är kända eller förväntas ha en allergisk reaktion mot eller har en historia av allergisk reaktion mot någon av ingredienserna som behandlas med detta test;
- de som har en historia av kontrastmedelsallergiska;
- de som har en tydlig historia av psykiska störningar i det förflutna;
- de som har en historia av drogmissbruk eller droganvändning;
- Gravida eller ammande kvinnor;
- Kvinnor i fertil ålder och fertila män kan inte vidta effektiva och adekvata preventivmedel (såsom intrauterin enhet (IUD), kondom, spermiedödande gel plus kondom, livmoderlock etc.) under den period de får studieläkemedlet och 3 månader efter slutet av studien;
- de som deltog i den kliniska studien av andra läkemedel inom 3 månader innan de gick med i gruppen;
- Försökspersoner som inte är lämpliga att delta i denna studie av andra skäl som utredarna bedömt.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Homozygot familjär hyperkolesterolemi
|
Studien består av två faser: dosökningsfas och förlängningsfas. Doseskaleringsfas: För ingrepp av mRNA (LDLR mRNA) exosomer för lipoproteinreceptorer med låg densitet. Totalt är sex dosgrupper planerade, med engångsdos på 0,044 mg/kg, 0,088 mg/kg, 0,145 mg/kg, 0,220 mg/kg, 0,295 mg/kg respektive 0,394 mg/kg. Cirka 3 försökspersoner är inskrivna i varje dosgrupp. I 0,044 mg/kg-gruppen måste andra och tredje försökspersonerna påbörja exosominfusionsbehandling efter behandlingen av de tidigare försökspersonerna, och de andra dosgrupperna behöver inte göra detta. Det finns tre behandlingar totalt, och intervallet mellan varje exosombehandling är 7±1 d. Förlängningsfas: Cirka 12 försökspersoner är ytterligare inskrivna. Försökspersonerna kommer att få 3 intravenös/peritoneal infusionsbehandling av LDLR-mRNA-exosomer en gång i veckan under tre veckor, vars enkeldos bestäms i dosökningsfasen. |
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändringar av totalt kolesterol
Tidsram: Förändringar från baslinjens totalkolesterol vid dag 19
|
mmol/L
|
Förändringar från baslinjens totalkolesterol vid dag 19
|
|
Förändringar av lågdensitetslipoproteinkolesterol
Tidsram: Ändringar från baslinje lågdensitetslipoproteinkolesterol vid dag 19
|
mmol/L
|
Ändringar från baslinje lågdensitetslipoproteinkolesterol vid dag 19
|
|
Förändringar av högdensitetslipoproteinkolesterol
Tidsram: Ändringar från baslinje högdensitetslipoproteinkolesterol vid dag 19
|
mmol/L
|
Ändringar från baslinje högdensitetslipoproteinkolesterol vid dag 19
|
|
Förändringar av triglycerider
Tidsram: Ändringar från baslinjetriglycerid vid dag 19
|
mmol/L
|
Ändringar från baslinjetriglycerid vid dag 19
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändringar i graden av koronarstenos
Tidsram: Förändringar från baslinjegraden av kranskärlsstenos vid dag 28
|
% bestämd med koronar CT
|
Förändringar från baslinjegraden av kranskärlsstenos vid dag 28
|
|
Förändringar av volymen av plack i halspulsådern
Tidsram: Förändringar från baslinjevolymen av halspulsådersplack vid dag 28
|
cm3 bestämd med ultraljud
|
Förändringar från baslinjevolymen av halspulsådersplack vid dag 28
|
|
Förändringar av stabiliteten av plack i halspulsådern
Tidsram: Förändringar från baslinjestabilitet för halspulsådersplack vid dag 28
|
Grad I, II, III bestäms med ultraljud
|
Förändringar från baslinjestabilitet för halspulsådersplack vid dag 28
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Lijun Yuan, Tangdu Hospital, Air Force Medical University
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Förväntat)
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 20210817V2.0
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .