Nanoplatforma založená na exosomech pro dodání Ldlr mRNA ve FH (ENDFH)
Nanoplatforma založená na exozomech pro dodání Ldlr mRNA u familiární hypercholesterolémie
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Familiární hypercholesterolémie (FH) je autozomálně dominantní genetické onemocnění charakterizované závažně zvýšeným plazmatickým cholesterolem s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL) (LDL-C) a předčasným koronárním srdečním onemocněním. Většina pacientů s FH (asi 95 % případů) je připisována mutaci genu pro LDL receptor (LDLR) se ztrátou funkce. Prevalence heterozygotních mutací v LDLR byla odhadnuta na 1 z 200 až 1 z 500 v populaci a homozygotní forma na 1 z 100 000 jedinců. Jako klíčový lipoproteinový receptor na povrchu hepatocytu je LDLR kritický pro jaterní čištění LDL-C z oběhu. Endocytózou a dalším zpracováním LDL-C je LDLR zodpovědný za odstranění většiny přebytečného LDL-C ze séra a in vivo neexistují žádné náhrady. Tito heterozygoti (HeFH) mají typicky dvojnásobek normálních plazmatických hladin LDL a kardiovaskulárních onemocnění v dřívějším věku. Homozygotní jedinci (HoFH) čelí mnohem vyšším hladinám LDL-C a často umírají před dosažením věku 20 let, pokud nejsou léčeni. Ačkoli existující terapeutika, jako jsou statiny, ezetimib a inhibitory PCSK9, mají určité příznivé účinky na HeFH, jen málo léků má terapeutické účinky na HoFH i ve vysokých dávkách. Lipidová aferéza a transplantace jater jsou současnými klinickými postupy ke snížení hladiny LDL-C, zatímco genová terapie je slibná.
Exosomy jsou malé intracelulární vezikuly o velikosti 30-150 nm a mají důležitou roli v komunikaci buňka-buňka. Mnoho studií ukazuje, že exosom může účinně doručit náklad, jako je mRNA, miRNA a dokonce i plazmidová DNA, do cílových buněk, což se ukazuje jako slibný terapeutický nosič pro genovou terapii. Ve srovnání s virem se s exosomy jako s „přirozenými nanočásticemi“ snadno manipuluje, nejsou cytotoxické a neimunogenní. Je tedy slibné vyvinout strategii dodávání genu LDLR založenou na exozomech a prozkoumat terapeutické účinky na HoFH.
V této studii bude zkonstruován virový vektor exprimující Ldlr, aby se vytvořily exosomy obohacené o Ldlr mRNA. Abychom splnili standardy klinických studií, použijeme k produkci exozomů MSC od normálního dárce odvozené z kostní dřeně vyhovující GMP. Exozomy budou obohaceny filtrací a ultracentrifugací a poté normalizovány pomocí Nanosight, elektronové mikroskopie a klíčových biomarkerů exozomů. Abychom zajistili bezpečnost pacientů, plánujeme injekce exosomů břišní punkcí pod ultrazvukovým vedením a zakoupení zdravotního pojištění pro pacienty. Tato první studie u člověka je zaměřena na vyhodnocení bezpečnosti tohoto exosomového produktu pro genovou terapii a předběžné důkazy o účinnosti s použitím plazmatických hladin LDL-C jako náhradního biomarkeru. Studie slibuje poskytnout nový terapeutický přístup k léčbě pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Zhelong Li
- Telefonní číslo: 13319189556
- E-mail: lzlfmmu@foxmail.com
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Changyang Xing
- Telefonní číslo: 13571864787
- E-mail: xingcy712@163.com
Studijní místa
-
-
Shannxi
-
Xi'an, Shannxi, Čína, 710038
- Tangdu Hospital, Air Force Medical University
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk 18-45, bez omezení pohlaví;
- Pacienti s homozygotní familiární hypercholesterolémií diagnostikovanou genetickým vyšetřením.
- Pochopte studii a buďte ochotni se studie zúčastnit s podepsaným informovaným souhlasem
Kritéria vyloučení:
- ti, kteří mají závažné komorbidity, včetně některého z následujících: A) nestabilní angina pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání vyžadující hospitalizaci; B) infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během posledních 6 měsíců; C) chronická obstrukční plicní nemoc se zhoršuje nebo vyžaduje hospitalizaci; D) závažná onemocnění cévního, nervového systému, krve, gastrointestinálního a endokrinního systému nebo metabolické poruchy; E) autoimunitní/imunodeficitní onemocnění, jako je revmatoidní artritida, syndrom získané imunodeficience a tak dále; F) maligní nádor nebo jiná chronická infekce.
- ti, kteří dříve dostávali cílenou lékovou terapii, buněčnou terapii, genovou terapii nebo jinou imunoterapii;
- ti, kteří v minulosti podstoupili transplantaci orgánů;
- při laboratorním vyšetření je zjištěna některá z následujících abnormalit: A) rutinní vyšetření krve: absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5×109/l, nebo trombocytů (PLT) < 50×109/l, nebo hemoglobin (HGB) < 80 g/dl; B) koagulační funkce: protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální trombinový čas (APTT) nebo INR > 1,5×ULN; C) jaterní funkce: celkový bilirubin (TBIL) > 2×ULN (horní hranice normální hodnoty), nebo alanin transferáza (ALT), aspartáttransferáza (AST), alkalická fosfatáza (ALP) > 5×ULN; D) funkce ledvin: sérový kreatinin (Cr) ≥1,5×ULN nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) < 60 ml/min·1,73 m2; E) ultrazvuk srdce: ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %.
- ti, o kterých je známo nebo se očekává, že budou mít alergickou reakci na kteroukoli složku ošetřenou tímto testem nebo mají alergickou reakci na kteroukoli ze složek ošetřených tímto testem;
- ti, kteří mají v anamnéze alergii na kontrastní látky;
- ti, kteří mají v minulosti jasnou historii duševních poruch;
- ti, kteří v minulosti užívali drogy nebo užívali drogy;
- Těhotné nebo kojící ženy;
- Ženy v plodném věku a muži ve fertilním věku nemohou během období užívání studovaného léku a 3 měsíce po jeho ukončení používat účinná a adekvátní antikoncepční opatření (jako je nitroděložní tělísko (IUD), kondom, spermicidní gel plus kondom, děložní uzávěr atd.). studie;
- ti, kteří se účastnili klinické studie jiných léků do 3 měsíců před vstupem do skupiny;
- Subjekty, které nejsou vhodné pro účast v této studii z jiných důvodů, posouzené výzkumníky.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Homozygotní familiární hypercholesterolémie
|
Studie se skládá ze dvou fází: fáze eskalace dávky a fáze prodloužení. Fáze eskalace dávky: Pro intervenci exozomů mRNA receptoru pro lipoproteiny s nízkou hustotou (LDLR mRNA). Celkem je plánováno šest dávkových skupin s jednorázovou dávkou 0,044 mg/kg, 0,088 mg/kg, 0,145 mg/kg, 0,220 mg/kg, 0,295 mg/kg a 0,394 mg/kg. V každé dávkové skupině jsou zahrnuti asi 3 subjekty. Ve skupině s 0,044 mg/kg musí druhý a třetí subjekt zahájit léčbu exosomovou infuzí po léčbě předchozích subjektů a ostatní dávkové skupiny to nemusí dělat. Existují celkem tři ošetření a interval mezi každým ošetřením exosomem je 7±1 d. Rozšiřující fáze: Dále je zapsáno asi 12 předmětů. Subjekty budou dostávat 3 intravenózní/peritoneální infuze exosomů LDLR mRNA jednou týdně po dobu tří týdnů, jejichž jednotlivá dávka je určena ve fázi eskalace dávky. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny celkového cholesterolu
Časové okno: Změny oproti výchozímu celkovému cholesterolu v den 19
|
mmol/l
|
Změny oproti výchozímu celkovému cholesterolu v den 19
|
|
Změny nízkohustotního lipoproteinového cholesterolu
Časové okno: Změny oproti výchozí hodnotě lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou v den 19
|
mmol/l
|
Změny oproti výchozí hodnotě lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou v den 19
|
|
Změny lipoproteinového cholesterolu s vysokou hustotou
Časové okno: Změny od výchozího cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteinu v den 19
|
mmol/l
|
Změny od výchozího cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteinu v den 19
|
|
Změny triglyceridů
Časové okno: Změny od výchozí hodnoty triglyceridů v den 19
|
mmol/l
|
Změny od výchozí hodnoty triglyceridů v den 19
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny stupně koronární stenózy
Časové okno: Změny od základního stupně koronární stenózy v den 28
|
% stanoveno koronárním CT
|
Změny od základního stupně koronární stenózy v den 28
|
|
Změny objemu plaků v karotických tepnách
Časové okno: Změny od základního objemu plaků na karotidách v den 28
|
cm3 stanoveno ultrazvukem
|
Změny od základního objemu plaků na karotidách v den 28
|
|
Změny stability plátů karotid
Časové okno: Změny oproti základní stabilitě plaků na karotidách v den 28
|
Stupeň I, II, III stanoven ultrazvukem
|
Změny oproti základní stabilitě plaků na karotidách v den 28
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Lijun Yuan, Tangdu Hospital, Air Force Medical University
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Očekávaný)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 20210817V2.0
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Familiární hypercholesterolémie
-
Novartis PharmaceuticalsDokončenoPeriodické syndromy spojené s kryopyrinem (CAPS) | Familial Cold Autoinflam Syn (FCAS) | Muckle-wells Syn (MWS) | Multisystémové zánětlivé onemocnění novorozenců (NOMID)Švýcarsko, Spojené státy, Německo, Norsko, Rakousko
-
University of Alabama at BirminghamDokončenoREM porucha spánkového chování | Poruchy pohybu (včetně parkinsonismu) | Tremor Familial Essential, 1Spojené státy