Nanoplateforme basée sur des exosomes pour la livraison d'ARNm Ldlr dans FH (ENDFH)

L'hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie génétique autosomique dominante caractérisée par un taux élevé de cholestérol plasmatique des lipoprotéines de basse densité (LDL) (LDL-C) et une maladie coronarienne prématurée. La plupart des patients atteints d'HF (environ 95 % des cas) sont attribués à une mutation de perte fonctionnelle du gène du récepteur des LDL (LDLR). La prévalence des mutations hétérozygotes du LDLR a été estimée à 1 sur 200 à 1 sur 500 dans la population, et la forme homozygote à 1 sur 100 000 individus. En tant que récepteur clé des lipoprotéines à la surface des hépatocytes, le LDLR est essentiel pour que le foie élimine le LDL-C de la circulation. Par endocytose et traitement ultérieur du LDL-C, le LDLR est responsable de l'élimination de la plupart des excès de LDL-C du sérum, et il n'y a pas de substituts in vivo. Ces hétérozygotes (HeFH) ont généralement deux fois plus de taux plasmatiques normaux de LDL et de maladies cardiovasculaires à un âge plus précoce. Les individus homozygotes (HoFH) sont confrontés à des taux de LDL-C beaucoup plus élevés et meurent souvent avant l'âge de 20 ans s'ils ne sont pas traités. Bien que les thérapeutiques existantes, telles que les statines, l'ézétimibe et les inhibiteurs de PCSK9, aient des effets bénéfiques sur l'HFHe, peu de médicaments ont des effets thérapeutiques sur l'HFHo, même à fortes doses. L'aphérèse lipidique et la transplantation hépatique sont les gestions cliniques actuelles pour réduire le taux de LDL-C, tandis que la thérapie génique tient ses promesses.

Les exosomes sont de petites vésicules intracellulaires dont la taille varie entre 30 et 150 nm et jouent un rôle important dans la communication cellule-cellule. De nombreuses études montrent que l'exosome peut délivrer efficacement des cargaisons, telles que l'ARNm, le miARN et même l'ADN plasmidique, aux cellules cibles, émergeant comme un vecteur thérapeutique prometteur pour la thérapie génique. Par rapport aux virus, les exosomes, en tant que "nanoparticules naturelles", sont faciles à manipuler, non cytotoxiques et non immunogènes. Il est donc prometteur de développer une stratégie de livraison du gène LDLR basée sur les exosomes et d'explorer les effets thérapeutiques sur la HoFH.

Dans cette étude, un vecteur viral exprimant Ldlr sera construit pour générer des exosomes enrichis en ARNm Ldlr. Pour répondre aux normes des essais cliniques, nous utiliserons les CSM dérivées de la moelle osseuse des donneurs normaux conformes aux BPF pour produire des exosomes. Les exosomes seront enrichis par filtration et ultracentrifugation, puis normalisés par Nanosight, microscopie électronique et biomarqueurs clés des exosomes. Afin d'assurer la sécurité des patients, nous prévoyons d'injecter des exosomes par ponction abdominale sous guidage échographique et de souscrire une assurance médicale pour les patients. Cette première étude chez l'homme vise à évaluer l'innocuité de cet exosome pour la thérapie génique et les preuves préliminaires de son efficacité en utilisant les taux plasmatiques de LDL-C comme biomarqueur de substitution. L'étude promet de fournir une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.