Nanoplatforma oparta na egzosomach do dostarczania Ldlr mRNA w FH (ENDFH)
Nanoplatforma oparta na egzosomach do dostarczania Ldlr mRNA w rodzinnej hipercholesterolemii
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Rodzinna hipercholesterolemia (FH) jest autosomalną dominującą chorobą genetyczną, charakteryzującą się znacznie podwyższonym stężeniem lipoprotein o małej gęstości (LDL) (LDL-C) w osoczu i przedwczesną chorobą niedokrwienną serca. U większości pacjentów z FH (około 95% przypadków) przypisuje się mutację powodującą utratę czynnościową genu receptora LDL (LDLR). Częstość mutacji heterozygotycznych w LDLR oszacowano na 1 na 200 do 1 na 500 w populacji, a formy homozygotycznej na 1 na 100 000 osobników. Jako kluczowy receptor lipoproteinowy na powierzchni hepatocytów, LDLR ma kluczowe znaczenie dla usuwania LDL-C z krążenia w wątrobie. Poprzez endocytozę i dalsze przetwarzanie LDL-C, LDLR jest odpowiedzialny za usuwanie większości nadmiaru LDL-C z surowicy i nie ma substytutów in vivo. Te heterozygoty (HeFH) zazwyczaj mają dwukrotnie wyższy poziom LDL w osoczu i choroby sercowo-naczyniowe we wcześniejszym wieku. Osoby homozygotyczne (HoFH) mają znacznie wyższy poziom LDL-C i często umierają przed ukończeniem 20 lat, jeśli nie są leczone. Chociaż istniejące środki terapeutyczne, takie jak statyny, ezetimib i inhibitory PCSK9, mają pewien korzystny wpływ na HeFH, niewiele leków ma działanie terapeutyczne na HoFH, nawet w dużych dawkach. Afereza lipidów i transplantacja wątroby to obecnie stosowane kliniczne metody obniżania poziomu LDL-C, podczas gdy terapia genowa jest obiecująca.
Egzosomy to małe wewnątrzkomórkowe pęcherzyki o wielkości 30-150 nm, które odgrywają ważną rolę w komunikacji komórka-komórka. Wiele badań pokazuje, że egzosom może skutecznie dostarczać ładunki, takie jak mRNA, miRNA, a nawet plazmidowy DNA, do komórek docelowych, stając się obiecującym nośnikiem terapeutycznym w terapii genowej. W porównaniu z wirusami egzosomy, jako „naturalne nanocząsteczki”, są łatwe w obróbce, niecytotoksyczne i nieimmunogenne. Obiecujące jest zatem opracowanie strategii dostarczania genu LDLR opartej na egzosomach i zbadanie wpływu terapeutycznego na HoFH.
W tym badaniu wektor wirusowy eksprymujący Ldlr zostanie skonstruowany w celu wytworzenia egzosomów wzbogaconych w mRNA Ldlr. Aby spełnić standardy badań klinicznych, do produkcji egzosomów użyjemy MSC pochodzących ze szpiku kostnego od normalnego dawcy, zgodnych ze standardem GMP. Egzosomy zostaną wzbogacone przez filtrację i ultrawirowanie, a następnie znormalizowane za pomocą Nanosight, mikroskopii elektronowej i kluczowych biomarkerów egzosomów. W trosce o bezpieczeństwo pacjentów planujemy wstrzykiwanie egzosomów poprzez nakłucie jamy brzusznej pod kontrolą USG oraz wykupienie ubezpieczenia medycznego dla pacjentów. To pierwsze badanie na ludziach ma na celu ocenę bezpieczeństwa tego produktu egzosomu w terapii genowej i wstępne dowody skuteczności przy użyciu poziomów LDL-C w osoczu jako zastępczego biomarkera. Badanie obiecuje zapewnić nowe podejście terapeutyczne do leczenia pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Zhelong Li
- Numer telefonu: 13319189556
- E-mail: lzlfmmu@foxmail.com
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Changyang Xing
- Numer telefonu: 13571864787
- E-mail: xingcy712@163.com
Lokalizacje studiów
-
-
Shannxi
-
Xi'an, Shannxi, Chiny, 710038
- Tangdu Hospital, Air Force Medical University
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wiek 18-45 lat, bez ograniczeń płci;
- Pacjenci z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią zdiagnozowaną na podstawie badań genetycznych.
- Zrozumieć badanie i wyrazić gotowość do udziału w badaniu za podpisaną świadomą zgodą
Kryteria wyłączenia:
- osoby z ciężkimi chorobami współistniejącymi, w tym którekolwiek z poniższych: A) niestabilna dusznica bolesna i/lub zastoinowa niewydolność serca wymagająca hospitalizacji; B) zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy; C) przewlekła obturacyjna choroba płuc nasila się lub wymaga hospitalizacji; D) ciężkich chorób układu naczyniowego, nerwowego, krwi, przewodu pokarmowego, hormonalnego lub zaburzeń metabolicznych; E) choroby autoimmunologiczne/niedoboru odporności, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zespół nabytego niedoboru odporności i tak dalej; F) nowotwór złośliwy lub inna przewlekła infekcja.
- osoby, które wcześniej otrzymały celowaną terapię lekową, terapię komórkową, terapię genową lub inną immunoterapię;
- ci, którzy mieli przeszczepy narządów w przeszłości;
- w badaniu laboratoryjnym stwierdza się jedną z następujących nieprawidłowości: A) rutynowe badanie krwi: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,5×109/l lub liczba płytek krwi (PLT) < 50×109/l lub hemoglobina (HGB) < 80 g/dl; B) funkcja krzepnięcia: czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej trombiny po aktywacji (APTT) lub INR > 1,5×GGN; C) czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) > 2×GGN (górna granica normy) lub transferaza alaninowa (ALT), transferaza asparaginianowa (AST), fosfataza zasadowa (ALP) > 5×GGN; D) czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≥1,5×GGN lub współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) < 60 ml/min·1,73m2; E) USG serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.
- osoby, o których wiadomo lub oczekuje się, że będą miały reakcję alergiczną na którykolwiek ze składników leczonych tym testem lub miały w przeszłości reakcję alergiczną na którykolwiek ze składników;
- ci, którzy mają historię alergii na środek kontrastowy;
- ci, którzy mają wyraźną historię zaburzeń psychicznych w przeszłości;
- ci, którzy mają historię nadużywania narkotyków lub używania narkotyków;
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
- Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni nie mogą stosować skutecznych i odpowiednich środków antykoncepcyjnych (takich jak wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), prezerwatywa, żel plemnikobójczy z prezerwatywą, kapturek maciczny itp.) badania;
- osoby, które uczestniczyły w badaniu klinicznym innych leków w ciągu 3 miesięcy przed dołączeniem do grupy;
- Osoby, które nie nadają się do udziału w tym badaniu z innych powodów ocenianych przez badaczy.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia
|
Badanie składa się z dwóch faz: fazy zwiększania dawki i fazy przedłużenia. Faza zwiększania dawki: Do interwencji egzosomów mRNA receptora lipoprotein o małej gęstości (mRNA LDLR). Planuje się w sumie sześć grup dawkowania, z pojedynczą dawką odpowiednio 0,044 mg/kg, 0,088 mg/kg, 0,145 mg/kg, 0,220 mg/kg, 0,295 mg/kg i 0,394 mg/kg. Do każdej grupy dawkowanej włącza się około 3 osobników. W grupie 0,044 mg/kg od drugiego i trzeciego osobnika wymaga się rozpoczęcia leczenia infuzyjnego egzosomu po leczeniu poprzednich osobników, a inne grupy dawkowania nie są do tego wymagane. W sumie są trzy zabiegi, a odstęp między każdym traktowaniem egzosomem wynosi 7 ± 1 d. Faza rozszerzenia: dalej zapisanych jest około 12 przedmiotów. Pacjenci otrzymają 3 wlewy dożylne/otrzewnowe egzosomów mRNA LDLR raz w tygodniu przez trzy tygodnie, których pojedynczą dawkę określa się w fazie zwiększania dawki. |
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiany całkowitego cholesterolu
Ramy czasowe: Zmiany w stosunku do wyjściowego całkowitego cholesterolu w dniu 19
|
mmol/L
|
Zmiany w stosunku do wyjściowego całkowitego cholesterolu w dniu 19
|
|
Zmiany cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości
Ramy czasowe: Zmiany w stosunku do wyjściowego cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości w dniu 19
|
mmol/L
|
Zmiany w stosunku do wyjściowego cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości w dniu 19
|
|
Zmiany cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości
Ramy czasowe: Zmiany w stosunku do wyjściowego cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości w dniu 19
|
mmol/L
|
Zmiany w stosunku do wyjściowego cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości w dniu 19
|
|
Zmiany trójglicerydów
Ramy czasowe: Zmiany w porównaniu z wartością wyjściową trójglicerydów w dniu 19
|
mmol/L
|
Zmiany w porównaniu z wartością wyjściową trójglicerydów w dniu 19
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiany stopnia zwężenia naczyń wieńcowych
Ramy czasowe: Zmiany stopnia zwężenia tętnicy wieńcowej w dniu 28. w porównaniu z wartością wyjściową
|
% określony za pomocą TK naczyń wieńcowych
|
Zmiany stopnia zwężenia tętnicy wieńcowej w dniu 28. w porównaniu z wartością wyjściową
|
|
Zmiany objętości płytek tętnicy szyjnej
Ramy czasowe: Zmiany w stosunku do wyjściowej objętości płytek tętnicy szyjnej w dniu 28
|
cm3 określane za pomocą ultradźwięków
|
Zmiany w stosunku do wyjściowej objętości płytek tętnicy szyjnej w dniu 28
|
|
Zmiany stabilności płytek tętnicy szyjnej
Ramy czasowe: Zmiany w stosunku do wyjściowej stabilności blaszek miażdżycowych w dniu 28
|
Stopień I, II, III określany ultrasonograficznie
|
Zmiany w stosunku do wyjściowej stabilności blaszek miażdżycowych w dniu 28
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Lijun Yuan, Tangdu Hospital, Air Force Medical University
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Oczekiwany)
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 20210817V2.0
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .