FH에서 Ldlr mRNA 전달을 위한 엑소좀 기반 나노플랫폼 (ENDFH)

가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 혈장 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤(LDL-C)이 심하게 상승하고 조기 관상 동맥 심장 질환이 특징인 상염색체 우성 유전 질환입니다. 대부분의 FH 환자(사례의 약 95%)는 LDL 수용체(LDLR) 유전자의 기능 상실 돌연변이에 기인합니다. LDLR의 이형접합 돌연변이 유병률은 인구 200명 중 1명에서 500명 중 1명, 동형접합형은 100,000명 중 1명으로 추정됩니다. 간세포 표면의 주요 지단백질 수용체인 LDLR은 순환계에서 간에서 LDL-C를 제거하는 데 중요합니다. 세포내이입 및 LDL-C의 추가 처리에 의해 LDLR은 혈청에서 대부분의 과잉 LDL-C를 제거하는 역할을 하며 생체 내 대체물은 없습니다. 이러한 이형접합체(HeFH)는 일반적으로 정상 혈장 LDL 수치의 2배에 이르고 더 이른 나이에 심혈관 질환을 앓게 됩니다. 동형 접합체(HoFH)는 LDL-C 수치가 훨씬 더 높으며 치료를 받지 않으면 종종 20세 이전에 사망합니다. 스타틴, 에제티미브 및 PCSK9 억제제와 같은 기존 치료제가 HeFH에 일부 유익한 효과를 나타내지만 고용량에서도 HoFH에 치료 효과를 나타내는 약물은 거의 없습니다. 지질 성분채집술과 간 이식은 LDL-C 수준을 낮추기 위한 현재의 임상 관리이며 유전자 요법은 가능성이 있습니다.

엑소좀은 30~150nm 크기의 작은 세포내 소포로 세포 간 통신에 중요한 역할을 합니다. 많은 연구에서 엑소좀이 mRNA, miRNA, 심지어 플라스미드 DNA와 같은 화물을 표적 세포에 효율적으로 전달할 수 있어 유전자 치료를 위한 유망한 치료 캐리어로 떠오르고 있음을 보여줍니다. 바이러스와 비교할 때 "천연 나노입자"인 엑소좀은 다루기 쉽고 세포 독성이 없으며 면역원성이 없습니다. 따라서 엑소좀 기반 LDLR 유전자 전달 전략을 개발하고 HoFH에 대한 치료 효과를 탐색하는 것이 유망합니다.

본 연구에서는 Ldlr mRNA가 풍부한 엑소좀을 생성하기 위해 Ldlr 발현 바이러스 벡터를 구축할 것이다. 임상 시험의 기준을 충족하기 위해 GMP 등급을 준수하는 일반 기증자 골수 유래 MSC를 사용하여 엑소좀을 생산할 것입니다. 엑소좀은 여과 및 초원심분리에 의해 농축된 다음 Nanosight, 전자 현미경 및 주요 엑소좀 바이오마커에 의해 정규화됩니다. 환자의 안전을 위해 초음파 유도하에 복부 천자를 통해 엑소좀을 주입하고, 환자를 위한 의료보험에 가입할 계획이다. 이 최초의 인간 연구는 유전자 치료를 위한 이 엑소좀 제품의 안전성과 혈장 LDL-C 수준을 대용 바이오마커로 사용하여 효능의 예비 증거를 평가하는 것을 목표로 합니다. 이 연구는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 치료를 위한 새로운 치료법을 제공할 것으로 기대됩니다.