Op exosome gebaseerd nanoplatform voor Ldlr-mRNA-afgifte in FH (ENDFH)
Op exosome gebaseerd nanoplatform voor Ldlr-mRNA-afgifte bij familiale hypercholesterolemie
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Familiaire hypercholesterolemie (FH) is een autosomaal dominante genetische ziekte die wordt gekenmerkt door een ernstig verhoogd plasma-low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol (LDL-C) en vroegtijdige coronaire hartziekte. De meeste FH-patiënten (ongeveer 95% van de gevallen) worden toegeschreven aan functionele verliesmutatie van het LDL-receptor (LDLR)-gen. De prevalentie van de heterozygote mutaties in LDLR wordt geschat op 1 op de 200 tot 1 op de 500 in de populatie en de homozygote vorm bij 1 op de 100.000 personen. Als een belangrijke lipoproteïnereceptor op het oppervlak van hepatocyten is de LDLR van cruciaal belang voor het opruimen van LDL-C door de lever uit de circulatie. Door endocytose en verdere verwerking van het LDL-C is LDLR verantwoordelijk voor het verwijderen van het meeste overtollige LDL-C uit het serum, en er zijn geen vervangingsmiddelen in vivo. Deze heterozygoten (HeFH) hebben typisch twee keer de normale plasma-LDL-waarden en hart- en vaatziekten op jongere leeftijd. Homozygote personen (HoFH) hebben te maken met veel hogere LDL-C-waarden en sterven vaak voor de leeftijd van 20 jaar als ze niet worden behandeld. Hoewel bestaande therapieën, zoals statines, ezetimibe en PCSK9-remmers, enkele gunstige effecten hebben op HeFH, hebben maar weinig geneesmiddelen therapeutische effecten op HoFH, zelfs bij hoge doses. Lipide-aferese en levertransplantatie zijn de huidige klinische behandelingen om het LDL-C-niveau te verlagen, terwijl gentherapie de belofte inhoudt.
Exosomes zijn kleine intracellulaire blaasjes variërend in grootte van 30-150 nm en spelen een belangrijke rol in de cel-celcommunicatie. Veel onderzoeken tonen aan dat exosoom op efficiënte wijze ladingen, zoals mRNA, miRNA en zelfs plasmide-DNA, kan afleveren aan doelcellen, wat naar voren komt als een veelbelovende therapeutische drager voor gentherapie. Vergeleken met virussen zijn exosomen, als "natuurlijke nanodeeltjes", gemakkelijk te hanteren, niet-cytotoxisch en niet-immunogeen. Het is dus veelbelovend om op exosoom gebaseerde LDLR-genafgiftestrategieën te ontwikkelen en de therapeutische effecten op HoFH te onderzoeken.
In deze studie zal een Ldlr tot expressie brengende virusvector worden geconstrueerd om Ldlr mRNA-verrijkte exosomen te genereren. Om te voldoen aan de normen van klinische studies, zullen we de GMP-conforme MSC's van normaal donorbeenmerg gebruiken om exosomen te produceren. Exosomen zullen worden verrijkt door filtratie en ultracentrifugatie, en vervolgens worden genormaliseerd door Nanosight, elektronenmicroscopie en belangrijke biomarkers voor exosomen. Om de veiligheid van patiënten te garanderen, zijn we van plan exosomen te injecteren via buikpunctie onder echogeleide en een medische verzekering voor patiënten af te sluiten. Deze eerste studie bij mensen is bedoeld om de veiligheid van dit exosoomproduct voor gentherapie en voorlopig bewijs van werkzaamheid te evalueren met behulp van plasma-LDL-C-spiegels als surrogaatbiomarker. De studie belooft een nieuwe therapeutische benadering te bieden voor de behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemiepatiënten.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Zhelong Li
- Telefoonnummer: 13319189556
- E-mail: lzlfmmu@foxmail.com
Studie Contact Back-up
- Naam: Changyang Xing
- Telefoonnummer: 13571864787
- E-mail: xingcy712@163.com
Studie Locaties
-
-
Shannxi
-
Xi'an, Shannxi, China, 710038
- Tangdu Hospital, Air Force Medical University
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd 18-45, geen geslachtsbeperking;
- Patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie gediagnosticeerd door genetische tests.
- De studie begrijpen en bereid zijn om deel te nemen aan de studie met de ondertekende geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria:
- degenen met ernstige comorbiditeiten, waaronder een van de volgende: A) onstabiele angina pectoris en/of congestief hartfalen waarvoor ziekenhuisopname nodig is; B) myocardinfarct of cerebrovasculair accident in de laatste 6 maanden; C) chronische obstructieve longziekte verergert of ziekenhuisopname vereist; D) ernstige ziekten van het vaatstelsel, zenuwstelsel, bloed, gastro-intestinale en endocriene systemen of stofwisselingsstoornissen; E) auto-immuunziekten/immuundeficiëntieziekten zoals reumatoïde artritis, verworven immuundeficiëntiesyndroom, enzovoort; F) kwaadaardige tumor of andere chronische infectie.
- degenen die eerder gerichte medicamenteuze therapie, celtherapie, gentherapie of andere immunotherapie hebben gekregen;
- degenen die in het verleden orgaantransplantaties hebben ondergaan;
- een van de volgende afwijkingen wordt gevonden bij het laboratoriumonderzoek: A) routinematig bloedonderzoek: absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5 × 109/l, of bloedplaatjes (PLT) < 50 × 109/l, of hemoglobine (HGB) < 80 g/dL; B) stollingsfunctie: protrombinetijd (PT), of geactiveerde partiële trombinetijd (APTT), of INR > 1,5×ULN; C) leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL) > 2×ULN (bovengrens van de normale waarde), of alaninetransferase (ALT), aspartaattransferase (AST), alkalische fosfatase (ALP) > 5×ULN; D) nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≥1,5×ULN, of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 60 ml/min·1,73 m2; E) cardiale echografie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%.
- degenen waarvan bekend is of waarvan wordt verwacht dat ze een allergische reactie hebben op of een voorgeschiedenis hebben van allergische reacties op een van de ingrediënten die door deze test worden behandeld;
- degenen met een voorgeschiedenis van allergische contrastmiddelen;
- degenen met een duidelijke geschiedenis van psychische stoornissen in het verleden;
- degenen met een voorgeschiedenis van drugsmisbruik of drugsgebruik;
- Zwangere of zogende vrouwen;
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en vruchtbare mannen kunnen geen effectieve en adequate anticonceptiemaatregelen nemen (zoals intra-uterien apparaat (IUD), condoom, zaaddodende gel plus condoom, baarmoederkapje, enz.) tijdens de periode van ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel en 3 maanden na het einde van de studie;
- degenen die deelnamen aan de klinische studie van andere geneesmiddelen binnen 3 maanden voordat ze bij de groep kwamen;
- Proefpersonen die om andere redenen naar het oordeel van de onderzoekers niet geschikt zijn om aan dit onderzoek deel te nemen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Homozygote familiaire hypercholesterolemie
|
De studie bestaat uit twee fasen: dosisescalatiefase en verlengingsfase. Dosisescalatiefase: voor de interventie van low-density lipoprotein receptor mRNA (LDLR mRNA) exosomen. Er zijn in totaal zes dosisgroepen gepland, met een enkelvoudige dosis van respectievelijk 0,044 mg/kg, 0,088 mg/kg, 0,145 mg/kg, 0,220 mg/kg, 0,295 mg/kg en 0,394 mg/kg. In elke dosisgroep zijn ongeveer 3 proefpersonen ingeschreven. In de groep met 0,044 mg/kg moeten de tweede en derde proefpersoon een behandeling met exosoominfusie starten na de behandeling van de vorige proefpersoon, en de andere dosisgroepen hoeven dit niet te doen. Er zijn in totaal drie behandelingen en het interval tussen elke exosoombehandeling is 7 ± 1 d. Verlengingsfase: Er zijn nog ongeveer 12 proefpersonen ingeschreven. De proefpersonen zullen gedurende drie weken eenmaal per week 3 intraveneuze/peritoneale infusiebehandelingen van LDLR-mRNA-exosomen krijgen, waarvan de enkelvoudige dosis wordt bepaald in de dosisescalatiefase. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veranderingen van totaal cholesterol
Tijdsspanne: Veranderingen ten opzichte van baseline totaal cholesterol op dag 19
|
mmol/L
|
Veranderingen ten opzichte van baseline totaal cholesterol op dag 19
|
|
Veranderingen van lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid
Tijdsspanne: Veranderingen ten opzichte van Baseline Low-Density Lipoprotein Cholesterol op dag 19
|
mmol/L
|
Veranderingen ten opzichte van Baseline Low-Density Lipoprotein Cholesterol op dag 19
|
|
Veranderingen van High-Density Lipoprotein Cholesterol
Tijdsspanne: Veranderingen ten opzichte van baseline High-Density Lipoprotein Cholesterol op dag 19
|
mmol/L
|
Veranderingen ten opzichte van baseline High-Density Lipoprotein Cholesterol op dag 19
|
|
Veranderingen van triglyceriden
Tijdsspanne: Veranderingen ten opzichte van baseline triglyceride op dag 19
|
mmol/L
|
Veranderingen ten opzichte van baseline triglyceride op dag 19
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veranderingen van mate van coronaire stenose
Tijdsspanne: Veranderingen ten opzichte van baseline mate van coronaire stenose op dag 28
|
% bepaald door coronaire CT
|
Veranderingen ten opzichte van baseline mate van coronaire stenose op dag 28
|
|
Volumeveranderingen van halsslagaderplaques
Tijdsspanne: Veranderingen ten opzichte van het uitgangsvolume van halsslagaderplaques op dag 28
|
cm3 bepaald door echografie
|
Veranderingen ten opzichte van het uitgangsvolume van halsslagaderplaques op dag 28
|
|
Veranderingen in de stabiliteit van halsslagaderplaques
Tijdsspanne: Veranderingen ten opzichte van de basislijnstabiliteit van halsslagaderplaques op dag 28
|
Graad I, II, III bepaald door middel van echografie
|
Veranderingen ten opzichte van de basislijnstabiliteit van halsslagaderplaques op dag 28
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Lijun Yuan, Tangdu Hospital, Air Force Medical University
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Verwacht)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 20210817V2.0
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .