未治療の腎細胞癌脳転移患者におけるニボルマブとイピリムマブおよびカボザンチニブの第II相試験

包含基準

1. 署名済みインフォームド コンセント フォーム (ICF)
2. -研究プロトコルの要件を順守する能力と意欲
3. 18歳以上
4. 平均余命 >12 週間
5. 少なくとも 10 日間の無症候性およびオフステロイド患者: パフォーマンスステータスに影響を与えない頭蓋内疾患による軽度の症状がある患者
6. -抗CTLA-4またはカボザンチニブまたはMET阻害剤を含まない限り、頭蓋外転移性腎細胞癌に対する以前の治療

7. -組織学的に確認された転移性腎細胞癌および少なくとも1つの測定可能な頭蓋内標的病変を有する患者で、以下のすべての基準が満たされている：

   -以前に未治療または以前の局所療法後に進行した（SRSおよび手術に限る）

   • -即時の局所療法が臨床的に指示されていないか、患者が即時の局所療法を受けるのに適していない。
   • 造影MRIで5mm～30mm。

8. 14日以内に得られた次の検査結果によって定義される、適切な血液学的および必須臓器機能 最初の研究治療の前（C1D1）

   • 絶対好中球数 (ANC) ≥1500 細胞/μL
   • 白血球 (WBC) 数 > 2500/µL -- リンパ球数 ≥500/µL
   • 血小板数≧100,000/μL;
   • ヘモグロビン≧9.0g/dL
   • 血清アルブミン≧2.8g/dl
   • 総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）、ただし以下の例外：

   -血清ビリルビンレベルが≤3×ULNである既知のギルバート病の患者が登録される場合があります。

   -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤正常上限の3倍（ULN）。

   • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤正常上限の3倍（ULN）。
   • -骨転移が記録されている患者では、アルカリホスファターゼ≤5×ULN。
   • -血清クレアチニン≤1.5x ULNまたはCockcroft-Gault式を使用した計算クレアチニンクリアランス≥40mL/分（≥0.675mL/秒）：男性：（140 - 年齢）×体重（kg）/（血清クレアチニン[mg/dL]× 72)女性：[(140-年齢)×体重(kg)/(血清クレアチニン[mg/dL]×72)]×0.85
   • -尿タンパク質/クレアチニン比（UPCR）≤1 mg / mg（≤113.2 mg / mmol）、または24時間尿タンパク質≤1 g。
9. 出産の可能性のある女性患者および出産の可能性のあるパートナーを持つ男性患者の場合、非常に効果的な避妊方法（つまり、避妊失敗率が低いもの）を使用することに（患者および/またはパートナーが）同意する[年] 一貫して正しく使用された場合）、カボザンチニブとニボルマブの最終投与後少なくとも 12 か月間使用を継続する
10. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0～2 (付録 5 を参照)
11. 研究登録前の7日以内のINRおよびaPTT≤1.5×ULN 12. AEが臨床的に有意でない、および/または支持療法で安定していない限り、以前の治療に関連する毒性からベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5まで回復。

除外基準

1. 開頭術、SRS、または全脳照射などの即時の局所介入を必要とする症候性脳転移。
2. 頭蓋外病変に対して即時の外科的介入または放射線治療が必要な患者。
3. -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、または最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の初回投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。

4. -治験薬の初回投与の10日前にコルチコステロイド投与が必要ですが、次の例外があります

   -過去10日間にコルチコステロイドの使用が安定または減少している症状のある患者が含まれる場合があります

5. 軟髄膜疾患の患者。

6. -研究治療の開始前4週間以内の化学療法およびホルモン療法を含む承認された抗がん療法;ただし、以下は許可されます。

   • ホルモン補充療法または経口避妊薬
   • -サイクル1、1日目の1週間以上前のハーブ療法（抗がん療法として意図されたハーブ療法は、サイクル1、1日目の少なくとも1週間前に中止する必要があります）
7. -現在、最近（この研究の最初の注入から3週間以内）、または実験的薬物研究への参加を計画しています。
8. -脱毛症を除いてグレード1以下に解決されていない以前の抗がん療法によるAE。
9. -アクティブなウイルス性、アルコール性、またはその他の肝炎を含む、既知の臨床的に重要な肝疾患; >Childes A 型肝硬変;脂肪肝;そして遺伝性肝疾患。
10. 急性白血病、加速期/芽球期の慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、形質細胞白血病、または非分泌性骨髄腫の患者。
11. 妊娠中、授乳中、または授乳中の患者。
12. -組換えヒト抗体に対する既知の過敏症。
13. 金属インプラントおよびガドリニウム コントラスト アレルギーに続発する MRI を受けることができない。
14. 研究およびフォローアップ手順を順守できない。

15. -全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、

    ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺疾患、血管炎、または糸球体腎炎。

    • 安定した用量の甲状腺ホルモン補充療法を受けている自己免疫性甲状腺機能低下症の既往歴のある患者は、適格である可能性があります。
    • -安定したインスリンレジメンで制御された1型糖尿病の患者は適格かもしれません
    • 湿疹、乾癬、皮膚症状のみを伴う慢性単純性白斑の患者 (例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) は、以下の条件を満たす場合に許可されます。

    乾癬患者は、眼症状を除外するためにベースラインの眼科検査を受ける必要があります

    • 発疹は体表面積 (BSA) の 10% 未満をカバーする必要があります。疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所ステロイド (例: ヒドロコルチゾン 2.5%、酪酸ヒドロコルチゾン 0.1%、フルシノロン 0.01%、デソニド 0.05%、ジプロピオン酸アクロメタゾン) のみが必要です。 0.05%)。
    • -過去12か月以内に基礎疾患の急性増悪がない（ソラレンと紫外線A照射[PUVA]、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤を必要としない;高効力または経口ステロイド）

16. -特発性肺線維症、肺臓炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠 次の例外を除く

    -放射線領域における放射線肺炎（線維症）の病歴は許可されます。

17. 治験薬の使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者を治療合併症のリスクが高い状態にする可能性のある疾患または状態の合理的な疑いを与える、その他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見.

18. -HIV感染または活動性のB型肝炎（慢性または急性）またはC型肝炎感染の病歴 以下の例外：

    • -過去または解決されたB型肝炎感染の患者（B型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陰性で、抗HBc [B型肝炎コア抗原に対する抗体]抗体検査が陽性であると定義）は適格です。
    • C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。
19. 活動性結核。
20. -サイクル1、1日目の前4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません
21. -サイクル1、1日目の前2週間以内の感染の徴候または症状。

22. -次の例外を除いて、サイクル1、1日目の2週間前に経口またはIV抗生物質を受け取りました。

    -予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の予防のため）を受けている患者は適格です。

23. -サイクル1、1日目の前4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想される

    - インフルエンザの予防接種は、インフルエンザの流行期 (10 月から 3 月頃) にのみ行う必要があります。 患者は、生の弱毒化インフルエンザワクチン（FluMistなど）をサイクル1の1日目の4週間前または研究中の任意の時点で受けてはならず、ニボルマブの最後の投与から少なくとも5か月後。

24. -サイクル1、1日目の前5年以内の研究中の疾患以外の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクが無視できるものを除き、治癒結果が期待されるもの（適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、基底または扁平上皮皮膚がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、または根治目的で外科的に治療された非浸潤性腺管がん）、または標準治療管理による積極的な監視を受けている（例：慢性リンパ性白血病 Rai ステージ 0、グリーソンを伴う前立腺がん）スコア

    ≤ 6、および前立腺特異抗原 [PSA] ≤ 10 mg/mL など)。

25. 12週間未満の平均余命