En fas II-studie av Nivolumab med Ipilimumab och Cabozantinib hos patienter med obehandlade njurcellscancer Hjärnmetastaser

Inklusionskriterier

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF)
2. Förmåga och vilja att följa studieprotokollets krav
3. Ålder ≥18 år
4. Förväntad livslängd >12 veckor
5. Asymtomatiska och off-steroider i minst 10 dagar utom patienter: som har milda symtom från intrakraniell sjukdom som inte påverkar deras prestationsstatus
6. Tidigare terapier för extrakraniellt metastaserande njurcellscancer så länge det inte inkluderade anti-CTLA-4 eller cabozantinib eller MET-hämmare

7. Patienter med histologiskt bekräftat metastaserande njurcellscancer och minst en mätbar intrakraniell målskada där alla följande kriterier är uppfyllda:

   - Tidigare obehandlad eller progressiv efter tidigare lokal terapi (begränsat till SRS och kirurgi)

   • Omedelbar lokal terapi kliniskt inte indicerad eller patienten är inte en lämplig kandidat för att få omedelbar lokal terapi.
   • 5 mm till 30 mm, bestämt med MRI med kontrast.

8. Adekvat hematologisk och essentiell organfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (C1D1)

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500 celler/µL
   • Antal vita blodkroppar (WBC) >2500/µ -- Antal lymfocyter ≥500/µL
   • Trombocytantal ≥ 100 000/µL;
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Serumalbumin≥2,8g/dl
   • Totalt bilirubin ≤1,5×övre normalgräns (ULN) med följande undantag:

   Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤3×ULN kan inkluderas.

   - Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3x övre normalgräns (ULN).

   • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3x övre normalgräns (ULN).
   • Alkaliskt fosfatas ≤5×ULN hos patienter med dokumenterade benmetastaser.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 40mL/min (≥ 0,675mL/sek) med Cockcroft-Gaults ekvation: Hanar: (140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin] × mg/dl 72) Kvinnor: [(140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85
   • Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein ≤ 1 g.
9. För kvinnliga fertila patienter och manliga patienter med partner i fertil ålder, överenskommelse (av patient och/eller partner) om att använda högeffektiva former av preventivmedel (dvs. en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens [<1 % per år] när den används konsekvent och korrekt) och att fortsätta använda den i minst 12 månader efter den sista dosen av Cabozantinib och Nivolumab
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 2 (se bilaga 5)
11. INR och aPTT ≤1,5×ULN inom 7 dagar före studieregistrering 12. Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.

Exklusions kriterier

1. Symtomatiska hjärnmetastaser som kräver omedelbara lokala ingrepp såsom kraniotomi eller SRS eller strålning från hela hjärnan.
2. Patienter som kräver omedelbara kirurgiska eller strålbehandlingsinterventioner för extrakraniella lesioner.
3. Strålbehandling för benmetastasering inom 2 veckor eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före första dos av studiebehandling. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.

4. Kräver kortikosteroiddos inom 10 dagar före administrering av den första dosen av studieläkemedlet med följande undantag

   - Symtomatiska patienter som haft stabil eller minskande kortikosteroidanvändning under de senaste 10 dagarna kan inkluderas

5. Patienter med Leptomeningeal sjukdom.

6. All godkänd anticancerterapi, inklusive kemoterapi och hormonbehandling inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas; följande är dock tillåtna:

   • Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel
   • Örtbehandling >1 vecka före cykel 1, dag 1 (växtbaserad behandling avsedd som anticancerterapi måste avbrytas minst 1 vecka före cykel 1, dag 1)
7. Pågående, nyligen (inom 3 veckor efter den första infusionen av denna studie), eller planerat deltagande i en experimentell läkemedelsstudie.
8. Biverkningar från tidigare anticancerterapi som inte har försvunnit till grad ≤1 förutom alopeci.
9. Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; >Childes A cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom.
10. Patienter med akut leukemi, accelererad/blastfas kronisk myelogen leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, Burkitt lymfom, plasmacellsleukemi eller icke-sekretoriskt myelom.
11. Patienter som är gravida, ammar eller ammar.
12. Känd överkänslighet mot rekombinanta humana antikroppar.
13. Oförmåga att genomgå MRT sekundärt till metallimplantat och Gadolinium kontrastallergi.
14. Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.

15. Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom,

    Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barrés syndrom, multipel skleros, autoimmun sköldkörtelsjukdom, vaskulit eller glomerulonefrit med följande undantag:

    • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade.
    • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade
    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer

    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA), Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometondipropionatas 0,05 %).
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)

16. Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) med följande undantag

    -Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.

17. Alla andra sjukdomar, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer .

18. Historik med HIV-infektion eller aktiv hepatit B (kronisk eller akut) eller hepatit C-infektion med följande undantag:

    • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade.
    • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
19. Aktiv tuberkulos.
20. Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
21. Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1.

22. Fick oral eller IV antibiotika inom 2 veckor före cykel 1, dag 1 med följande undantag.

    - Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade.

23. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien

    - Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien och minst 5 månader efter sista dosen nivolumab.

24. Andra maligniteter än den sjukdom som studeras inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling (t.ex. kronisk lymfatisk leukemi Rai Steg 0, prostatacancer med Gleason Göra

    ≤ 6 och prostataspecifikt antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml, etc.).

25. Förväntad livslängd på mindre än 12 veckor