Um estudo de fase II de nivolumab com ipilimumab e cabozantinib em pacientes com metástases cerebrais de carcinoma de células renais não tratadas

Critério de inclusão

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado
2. Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo
3. Idade ≥18 anos
4. Expectativa de vida > 12 semanas
5. Assintomáticos e sem esteróides por pelo menos 10 dias, exceto pacientes: com sintomas leves de doença intracraniana que não afetam seu status de desempenho
6. Terapias anteriores para carcinoma de células renais metastático extracraniano, desde que não incluíssem anti-CTLA-4 ou cabozantinibe ou inibidores de MET

7. Pacientes com carcinoma de células renais metastático confirmado histologicamente e pelo menos uma lesão-alvo intracraniana mensurável para a qual todos os critérios a seguir são atendidos:

   - Não tratada anteriormente ou progressiva após terapia local anterior (limitada a SRS e cirurgia)

   • Terapia local imediata clinicamente não indicada ou o paciente não é um candidato adequado para receber terapia local imediata.
   • 5mm a 30mm, conforme determinado por ressonância magnética com contraste.

8. Função hematológica e de órgão essencial adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (C1D1)

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500 células/µL
   • Contagens de glóbulos brancos (WBC) >2500/µ -- Contagem de linfócitos ≥500/µL
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL;
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Albumina sérica≥2,8g/dl
   • Bilirrubina total ≤1,5×limite superior do normal (LSN) com a seguinte exceção:

   Pacientes com doença de Gilbert conhecida e com nível sérico de bilirrubina ≤3 × LSN podem ser inscritos.

   - Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3x limite superior do normal (LSN).

   • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3x limite superior do normal (LSN).
   • Fosfatase alcalina ≤5 × LSN em pacientes com metástases ósseas documentadas.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 40mL/min (≥ 0,675mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault: Homens: (140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)Mulheres: [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85
   • Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g.
9. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceiro) para usar formas altamente eficazes de contracepção (ou seja, uma que resulte em uma taxa de falha baixa [<1% por ano] quando usado de forma consistente e correta) e continuar seu uso por pelo menos 12 meses após a última dose de Cabozantinibe e Nivolumabe
10. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (consulte o Apêndice 5)
11. INR e aPTT ≤1,5×ULN dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo 12. Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.

Critério de exclusão

1. Metástases cerebrais sintomáticas que requerem intervenções locais imediatas, como craniotomia ou SRS ou radiação cerebral total.
2. Pacientes que necessitam de intervenções cirúrgicas ou radioterápicas imediatas para lesões extracranianas.
3. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.

4. Requer dose de corticosteroide em 10 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo com as seguintes exceções

   - Podem ser incluídos pacientes sintomáticos com uso estável ou decrescente de corticosteroide nos últimos 10 dias

5. Pacientes com doença leptomeníngea.

6. Qualquer terapia anticâncer aprovada, incluindo quimioterapia e terapia hormonal dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo; no entanto, o seguinte é permitido:

   • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
   • Terapia à base de ervas > 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1 (a terapia à base de ervas destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1)
7. Participação atual, recente (dentro de 3 semanas após a primeira infusão deste estudo) ou planejada em um estudo experimental de drogas.
8. EAs de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau ≤1, exceto para alopecia.
9. Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; >Childes A cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária.
10. Pacientes com leucemias agudas, leucemia mielóide crônica acelerada/fase blástica, leucemia linfocítica crônica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas ou mieloma não secretor.
11. Pacientes grávidas, lactantes ou amamentando.
12. Hipersensibilidade conhecida a anticorpos humanos recombinantes.
13. Incapacidade de realizar ressonância magnética secundária a implante de metal e alergia ao contraste de gadolínio.
14. Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.

15. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide,

    Granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite com a seguinte exceção:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis
    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares

    • A erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA), a doença está bem controlada na linha de base e requer apenas esteroides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, flucinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de aclometasona 0,05%).
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)

16. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica etc.)

    -História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

17. Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento .

18. História de infecção por HIV ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C com a seguinte exceção:

    • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis.
    • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
19. Tuberculose ativa.
20. Infecções graves dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
21. Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.

22. Recebeu antibióticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, com a seguinte exceção.

    - Pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.

23. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo

    - A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo e pelo menos 5 meses após a última dose de nivolumab.

24. Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai Stage 0, câncer de próstata com Gleason pontuação

    ≤ 6 e antígeno específico da próstata [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.).

25. Expectativa de vida inferior a 12 semanas