Un estudio de fase II de nivolumab con ipilimumab y cabozantinib en pacientes con metástasis cerebrales de carcinoma de células renales no tratadas

Criterios de inclusión

1. Formulario de consentimiento informado firmado (ICF)
2. Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.
3. Edad ≥18 años
4. Esperanza de vida >12 semanas
5. Asintomáticos y sin esteroides durante al menos 10 días excepto pacientes: que tienen síntomas leves de enfermedad intracraneal que no afectan su estado funcional
6. Terapias previas para el carcinoma de células renales metastásico extracraneal siempre que no incluyera anti-CTLA-4 o cabozantinib o inhibidores de MET

7. Pacientes con carcinoma de células renales metastásico confirmado histológicamente y al menos una lesión diana intracraneal medible para los que se cumplen todos los criterios siguientes:

   - Sin tratamiento previo o progresivo después de terapia local previa (limitado a SRS y cirugía)

   • La terapia local inmediata no está clínicamente indicada o el paciente no es un candidato adecuado para recibir terapia local inmediata.
   • 5 mm a 30 mm, según lo determinado por resonancia magnética con contraste.

8. Función hematológica y de órganos esenciales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (C1D1)

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 células/µL
   • Recuento de glóbulos blancos (WBC) >2500/µ -- Recuento de linfocitos ≥500/µL
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL;
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Albúmina sérica≥2,8g/dl
   • Bilirrubina total ≤1.5×límite superior normal (ULN) con la siguiente excepción:

   Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤3×LSN.

   - Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).

   • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (LSN).
   • Fosfatasa alcalina ≤5×LSN en pacientes con metástasis óseas documentadas.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/seg) usando la ecuación de Cockcroft-Gault: Hombres: (140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)Mujeres: [(140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85
   • Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 h ≤ 1 g.
9. Para pacientes femeninas en edad fértil y pacientes masculinos con parejas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o pareja) para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, uno que resulte en una baja tasa de fracaso [<1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta) y continuar su uso durante al menos 12 meses después de la última dosis de Cabozantinib y Nivolumab
10. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2 (consulte el Apéndice 5)
11. INR y aPTT ≤1,5 ​​× ULN dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio 12. Recuperación al valor inicial o ≤ Grado 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los AA no sean clínicamente significativos o estables con la terapia de apoyo.

Criterio de exclusión

1. Metástasis cerebrales sintomáticas que requieren intervenciones locales inmediatas como craneotomía o SRS o radiación de todo el cerebro.
2. Pacientes que requieran intervenciones quirúrgicas o radioterápicas inmediatas por lesiones extracraneales.
3. Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.

4. Requerir dosis de corticosteroides en los 10 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio con las siguientes excepciones

   - Se pueden incluir pacientes sintomáticos que tienen un uso estable o decreciente de corticosteroides en los últimos 10 días

5. Pacientes con enfermedad leptomeníngea.

6. Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia y la terapia hormonal dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; sin embargo, se permite lo siguiente:

   • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
   • Terapia a base de hierbas > 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1 (la terapia a base de hierbas destinada a la terapia contra el cáncer debe suspenderse al menos 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1)
7. Participación actual, reciente (dentro de las 3 semanas de la primera infusión de este estudio) o planeada en un estudio experimental de medicamentos.
8. AA de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a Grado ≤1 excepto por alopecia.
9. Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; >Childes A cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria.
10. Pacientes con leucemias agudas, leucemia mielógena crónica acelerada/en fase blástica, leucemia linfocítica crónica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas o mieloma no secretor.
11. Pacientes embarazadas, lactantes o amamantando.
12. Hipersensibilidad conocida a los anticuerpos humanos recombinantes.
13. Incapacidad para someterse a resonancia magnética secundaria a implante de metal y alergia al contraste de gadolinio.
14. Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

15. Antecedentes de enfermedad autoinmune, que incluyen, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido,

    Granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis o glomerulonefritis con la siguiente excepción:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles
    • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares

    • La erupción debe cubrir menos del 10 % del área de superficie corporal (BSA), la enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. 0,05%).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)

16. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección con la siguiente excepción

    -Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

17. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento. .

18. Antecedentes de infección por VIH o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C con la siguiente excepción:

    • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles.
    • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
19. Tuberculosis activa.
20. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
21. Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1.

22. Recibió antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 con la siguiente excepción.

    - Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.

23. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio

    - La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o en cualquier momento durante el estudio y al menos 5 meses después de la última dosis de nivolumab.

24. Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al Ciclo 1, Día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. puntaje

    ≤ 6 y antígeno prostático específico [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.).

25. Esperanza de vida de menos de 12 semanas.