Een fase II-studie van nivolumab met ipilimumab en cabozantinib bij patiënten met onbehandeld niercelcarcinoom met hersenmetastasen

Inclusiecriteria

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)
2. Vermogen en bereidheid om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol
3. Leeftijd ≥18 jaar
4. Levensverwachting >12 weken
5. Asymptomatisch en zonder steroïden gedurende ten minste 10 dagen behalve patiënten: die milde symptomen hebben van intracraniële ziekte die hun prestatiestatus niet beïnvloeden
6. Eerdere therapieën voor extracraniaal gemetastaseerd niercelcarcinoom, zolang deze geen anti-CTLA-4 of cabozantinib of MET-remmers omvatte

7. Patiënten met histologisch bevestigd gemetastaseerd niercelcarcinoom en ten minste één meetbare intracraniale doellaesie waarvoor aan alle volgende criteria wordt voldaan:

   - Eerder onbehandeld of progressief na eerdere lokale therapie (beperkt tot SRS en chirurgie)

   • Onmiddellijke lokale therapie is klinisch niet geïndiceerd of de patiënt is geen geschikte kandidaat om onmiddellijke lokale therapie te krijgen.
   • 5 mm tot 30 mm, zoals bepaald door MRI met contrast.

8. Adequate hematologische en essentiële orgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (C1D1)

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500 cellen/µL
   • Aantal witte bloedcellen (WBC) >2500/µ -- Lymfocytenaantal ≥500/µL
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/µL;
   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Serum albumine≥2.8g/dl
   • Totaal bilirubine ≤1,5×bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzondering:

   Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤3×ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.

   - Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3x bovengrens van normaal (ULN).

   • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3x bovengrens van normaal (ULN).
   • Alkalische fosfatase ≤5×ULN bij patiënten met gedocumenteerde botmetastasen.
   • Serumcreatinine ≤ 1,5x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking: Mannen: (140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dl] × 72)Vrouwen: [(140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dL] × 72)] × 0,85
   • Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit ≤ 1 g.
9. Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, toestemming (door patiënt en/of partner) om zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een die resulteert in een laag faalpercentage [<1% per jaar] bij consistent en correct gebruik) en het gebruik voort te zetten gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis Cabozantinib en Nivolumab
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 tot 2 (zie bijlage 5)
11. INR en aPTT ≤1,5×ULN binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek 12. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.

Uitsluitingscriteria

1. Symptomatische hersenmetastasen die onmiddellijke lokale interventies vereisen, zoals craniotomie of SRS of volledige hersenbestraling.
2. Patiënten die onmiddellijke chirurgische of radiotherapie-interventies nodig hebben voor extracraniale laesies.
3. Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.

4. Vereiste dosis corticosteroïden in 10 dagen voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel met de volgende uitzonderingen

   - Symptomatische patiënten met een stabiel of afnemend gebruik van corticosteroïden in de afgelopen 10 dagen kunnen worden opgenomen

5. Patiënten met leptomeningeale ziekte.

6. Elke goedgekeurde antikankertherapie, inclusief chemotherapie en hormonale therapie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; het volgende is echter toegestaan:

   • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
   • Kruidentherapie >1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, worden gestaakt)
7. Huidige, recente (binnen 3 weken na de eerste infusie van deze studie), of geplande deelname aan een experimentele geneesmiddelenstudie.
8. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad ≤1, behalve alopecia.
9. Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; >Childes A cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte.
10. Patiënten met acute leukemieën, chronische myeloïde leukemie in de acceleratiefase/blastfase, chronische lymfatische leukemie, Burkitt-lymfoom, plasmacelleukemie of niet-secretoir myeloom.
11. Patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of borstvoeding geven.
12. Bekende overgevoeligheid voor recombinante humane antilichamen.
13. Onvermogen om MRI te ondergaan secundair aan metalen implantaat en Gadolinium-contrastallergie.
14. Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven.

15. Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom,

    Granulomatose van Wegener, syndroom van Sjögren, verlamming van Bell, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier, vasculitis of glomerulonefritis met de volgende uitzondering:

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen.
    • Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen
    • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten

    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken. Ziekte is goed onder controle bij baseline en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, flucinolon 0,01%, desonide 0,05%, aclometasondipropionaat 0,05%).
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)

16. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.)

    -Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.

17. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven .

18. Geschiedenis van HIV-infectie of actieve hepatitis B (chronisch of acuut) of hepatitis C-infectie met de volgende uitzondering:

    • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking.
    • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
19. Actieve tuberculose.
20. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
21. Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.

22. Orale of intraveneuze antibiotica gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 met de volgende uitzondering.

    - Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.

23. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek

    - Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek en ten minste 5 maanden na de laatste dosis nivolumab.

24. Andere maligniteiten dan de bestudeerde ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie) of actieve bewaking ondergaan volgens de standaardbehandeling (bijv. chronische lymfatische leukemie Rai stadium 0, prostaatkanker met Gleason scoren

    ≤ 6, en prostaatspecifiek antigeen [PSA] ≤ 10 mg/ml, enz.).

25. Levensverwachting van minder dan 12 weken