Исследование фазы II ниволумаба с ипилимумабом и кабозантинибом у пациентов с нелеченными метастазами почечно-клеточного рака в головной мозг

Критерии включения

1. Подписанная форма информированного согласия (ICF)
2. Способность и готовность соблюдать требования протокола исследования
3. Возраст ≥18 лет
4. Ожидаемая продолжительность жизни> 12 недель
5. Бессимптомное течение и отказ от стероидов в течение не менее 10 дней, за исключением пациентов: у которых есть легкие симптомы внутричерепного заболевания, которые не влияют на их работоспособность.
6. Предшествующая терапия экстракраниального метастатического почечно-клеточного рака, если она не включала анти-CTLA-4 или кабозантиниб или ингибиторы МЕТ

7. Пациенты с гистологически подтвержденным метастатическим почечно-клеточным раком и по крайней мере одним измеримым внутричерепным целевым поражением, для которых выполняются все следующие критерии:

   - ранее не леченные или прогрессирующие после предшествующей местной терапии (ограничено SRS и хирургическим вмешательством)

   • Немедленная местная терапия клинически не показана или пациент не подходит для немедленной местной терапии.
   • от 5 мм до 30 мм, по данным МРТ с контрастом.

8. Адекватная гематологическая функция и функция основных органов, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (C1D1)

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500 клеток/мкл
   • Количество лейкоцитов (WBC) > 2500/мкл -- Количество лимфоцитов ≥500/мкл
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл;
   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   • Сывороточный альбумин≥2,8 г/дл
   • Общий билирубин ≤1,5×верхняя граница нормы (ВГН), за следующим исключением:

   В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤3×ВГН.

   - Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3-кратного верхнего предела нормы (ВГН).

   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3-кратного верхнего предела нормы (ВГН).
   • Щелочная фосфатаза ≤5×ВГН у пациентов с подтвержденными метастазами в костях.
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (≥ 0,675 мл/сек) с использованием уравнения Кокрофта-Голта: Мужчины: (140 - возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72) Женщины: [(140 - возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72)] × 0,85
   • Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) или белок мочи за 24 часа ≤ 1 г.
9. Для женщин-пациентов детородного возраста и мужчин-пациентов с партнерами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ов) контрацепции (т. год] при последовательном и правильном применении) и продолжать его использование в течение не менее 12 месяцев после последней дозы кабозантиниба и ниволумаба.
10. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности от 0 до 2 (см. Приложение 5)
11. МНО и АЧТВ ≤1,5×ВГН в течение 7 дней до включения в исследование 12. Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.

Критерий исключения

1. Симптоматические метастазы в головной мозг, требующие немедленных местных вмешательств, таких как трепанация черепа, СРС или облучение всего головного мозга.
2. Пациенты, нуждающиеся в немедленных хирургических или лучевых вмешательствах по поводу экстракраниальных поражений.
3. Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель или любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.

4. Требование дозы кортикостероидов за 10 дней до введения первой дозы исследуемого препарата со следующими исключениями

   - Могут быть включены пациенты с симптомами, у которых наблюдается стабильное или снижающееся использование кортикостероидов в течение последних 10 дней.

5. Больные лептоменингиальной болезнью.

6. Любая утвержденная противораковая терапия, включая химиотерапию и гормональную терапию, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; однако разрешено следующее:

   • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
   • Травяная терапия более чем за 1 неделю до цикла 1, день 1 (лечение травами, предназначенное для противоопухолевой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до цикла 1, день 1)
7. Текущее, недавнее (в течение 3 недель после первой инфузии этого исследования) или запланированное участие в экспериментальном исследовании лекарств.
8. НЯ от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени ≤1, за исключением алопеции.
9. Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; >Цирроз печени Чайлдса А; жирная печень; и наследственное заболевание печени.
10. Пациенты с острыми лейкозами, хроническим миелогенным лейкозом в ускоренной/бластной фазе, хроническим лимфолейкозом, лимфомой Беркитта, плазмоклеточным лейкозом или несекреторной миеломой.
11. Пациенты, которые беременны, кормят грудью или кормят грудью.
12. Известная гиперчувствительность к рекомбинантным человеческим антителам.
13. Невозможность пройти МРТ из-за металлического имплантата и аллергии на контрастное вещество гадолиния.
14. Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.

15. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, но не ограничиваясь ими.

    Гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит, за следующим исключением:

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.
    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.

    • Сыпь должна занимать менее 10 % площади поверхности тела (ППТ). Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5 %, гидрокортизона бутирата 0,1 %, флуцинолона 0,01 %, дезонида 0,05 %, аклометазона дипропионата). 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)

16. История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки со следующим исключением

    -Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз).

17. Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения. .

18. История ВИЧ-инфекции или активного гепатита В (хронического или острого) или гепатита С, за следующим исключением:

    • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
    • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
19. Активный туберкулез.
20. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
21. Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1.

22. Получал пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1, за следующим исключением.

    - Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.

23. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.

    - Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist) в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования и по крайней мере через 5 месяцев после последней дозы ниволумаба.

24. Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до цикла 1, день 1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфоцитарный лейкоз Rai Stage 0, рак предстательной железы по шкале Глисона). счет

    ≤ 6 и простатспецифический антиген [PSA] ≤ 10 мг/мл и т. д.).

25. Ожидаемая продолжительность жизни менее 12 недель