Une étude de phase II sur le nivolumab associé à l'ipilimumab et au cabozantinib chez des patients atteints de métastases cérébrales de carcinome rénal non traité

Critère d'intégration

1. Formulaire de consentement éclairé signé (ICF)
2. Capacité et volonté de se conformer aux exigences du protocole d'étude
3. Âge ≥18 ans
4. Espérance de vie > 12 semaines
5. Asymptomatiques et sans stéroïdes pendant au moins 10 jours, à l'exception des patients : qui présentent des symptômes légers d'une maladie intracrânienne qui n'affectent pas leur indice de performance
6. Traitements antérieurs pour le carcinome à cellules rénales métastatique extracrânien tant qu'il n'incluait pas d'anti-CTLA-4 ou de cabozantinib ou d'inhibiteurs de MET

7. Patients atteints d'un carcinome rénal métastatique confirmé histologiquement et présentant au moins une lésion cible intracrânienne mesurable pour laquelle tous les critères suivants sont remplis :

   - Précédemment non traité ou évolutif après un traitement local antérieur (limité au SRS et à la chirurgie)

   • Traitement local immédiat cliniquement non indiqué ou le patient n'est pas un candidat approprié pour recevoir un traitement local immédiat.
   • 5 mm à 30 mm, tel que déterminé par IRM avec contraste.

8. Fonction hématologique et organique essentielle adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude (C1D1)

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500 cellules/µL
   • Numération des globules blancs (WBC) > 2500/µ -- Numération des lymphocytes ≥500/µL
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL ;
   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • Albumine sérique≥2.8g/dl
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) avec l'exception suivante :

   Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 × LSN peuvent être inscrits.

   - Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3x la limite supérieure de la normale (LSN).

   • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3x la limite supérieure de la normale (LSN).
   • Phosphatase alcaline ≤ 5 × LSN chez les patients présentant des métastases osseuses documentées.
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault : Hommes : (140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dl] × 72)Femmes : [(140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)] × 0,85
   • Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 h ≤ 1 g.
9. Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, accord (du patient et/ou du partenaire) pour utiliser une ou des formes de contraception hautement efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'il est utilisé régulièrement et correctement) et de poursuivre son utilisation pendant au moins 12 mois après la dernière dose de cabozantinib et de nivolumab
10. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (voir annexe 5)
11. INR et aPTT ≤ 1,5 × LSN dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude

Critère d'exclusion

1. Métastases cérébrales symptomatiques nécessitant des interventions locales immédiates telles qu'une craniotomie ou une SRS ou une radiothérapie du cerveau entier.
2. Patients nécessitant des interventions chirurgicales ou de radiothérapie immédiates pour des lésions extra-crâniennes.
3. Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.

4. Nécessitant une dose de corticostéroïde dans les 10 jours précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude avec les exceptions suivantes

   - Les patients symptomatiques dont l'utilisation de corticostéroïdes est stable ou en diminution au cours des 10 derniers jours peuvent être inclus

5. Patients atteints de maladie leptoméningée.

6. Toute thérapie anticancéreuse approuvée, y compris la chimiothérapie et l'hormonothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; cependant, les éléments suivants sont autorisés :

   • Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
   • Thérapie à base de plantes > 1 semaine avant le cycle 1, jour 1 (la thérapie à base de plantes destinée à un traitement anticancéreux doit être interrompue au moins 1 semaine avant le cycle 1, jour 1)
7. Participation actuelle, récente (dans les 3 semaines suivant la première perfusion de cette étude) ou prévue à une étude expérimentale sur un médicament.
8. EI d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie.
9. Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; >Childes Une cirrhose ; foie gras; et une maladie héréditaire du foie.
10. Patients atteints de leucémies aiguës, de leucémie myéloïde chronique accélérée/en phase blastique, de leucémie lymphoïde chronique, de lymphome de Burkitt, de leucémie à plasmocytes ou de myélome non sécrétoire.
11. Patientes enceintes, allaitantes ou allaitantes.
12. Hypersensibilité connue aux anticorps humains recombinants.
13. Incapacité à subir une IRM secondaire à une allergie aux implants métalliques et au produit de contraste au gadolinium.
14. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.

15. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides,

    Granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, paralysie de Bell, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, maladie thyroïdienne auto-immune, vascularite ou glomérulonéphrite à l'exception suivante :

    • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles.
    • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles
    • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires

    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA), la maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, flucinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'aclométasone 0,05 %).
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; forte puissance ou stéroïdes oraux)

16. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique avec l'exception suivante

    - Des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

17. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement .

18. Antécédents d'infection par le VIH ou d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'infection par l'hépatite C à l'exception suivante :

    • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles.
    • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
19. Tuberculose active.
20. Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
21. Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1.

22. A reçu des antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception suivante.

    - Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.

23. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude

    - La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist) dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude et au moins 5 mois après la dernière dose de nivolumab.

24. Tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, basal ou épidermoïde de la peau, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou sous surveillance active selon les normes de prise en charge (par exemple, leucémie lymphoïde chronique Rai stade 0, cancer de la prostate avec Gleason score

    ≤ 6, et antigène spécifique de la prostate [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.).

25. Espérance de vie inférieure à 12 semaines