Eine Phase-II-Studie zu Nivolumab mit Ipilimumab und Cabozantinib bei Patienten mit unbehandeltem Nierenzellkarzinom und Hirnmetastasen

Einschlusskriterien

1. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF)
2. Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten
3. Alter ≥18 Jahre
4. Lebenserwartung >12 Wochen
5. Asymptomatisch und ohne Steroide für mindestens 10 Tage, ausgenommen Patienten: die leichte Symptome einer intrakraniellen Erkrankung haben, die ihren Leistungsstatus nicht beeinträchtigen
6. Frühere Therapien des extrakraniellen metastasierten Nierenzellkarzinoms, solange sie keine Anti-CTLA-4- oder Cabozantinib- oder MET-Hemmer enthielten

7. Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Nierenzellkarzinom und mindestens einer messbaren intrakraniellen Zielläsion, für die alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   - Zuvor unbehandelt oder fortschreitend nach vorheriger lokaler Therapie (beschränkt auf SRS und Operation)

   • Eine sofortige lokale Therapie ist klinisch nicht indiziert oder der Patient ist kein geeigneter Kandidat für eine sofortige lokale Therapie.
   • 5 mm bis 30 mm, wie durch MRT mit Kontrast bestimmt.

8. Angemessene hämatologische und essentielle Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden (C1D1)

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500 Zellen/µl
   • Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) >2500/µ - Lymphozytenzahl ≥500/µL
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL;
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Serumalbumin≥2,8 g/dl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit folgender Ausnahme:

   Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serum-Bilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN aufweisen, können aufgenommen werden.

   - Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN).

   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Alkalische Phosphatase ≤5×ULN bei Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung: Männer: (140 - Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] x 72) Frauen: [(140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] x 72)] x 0,85
   • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder Protein im 24-h-Urin ≤ 1 g.
9. Bei weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter und männlichen Patienten mit gebärfähigen Partnern ist die Zustimmung (durch den Patienten und/oder Partner) zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (d Jahr] bei konsequenter und korrekter Anwendung) und die Anwendung für mindestens 12 Monate nach der letzten Gabe von Cabozantinib und Nivolumab fortzusetzen
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 (siehe Anhang 5)
11. INR und aPTT ≤ 1,5 × ULN innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss 12. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.

Ausschlusskriterien

1. Symptomatische Hirnmetastasen, die sofortige lokale Eingriffe wie Kraniotomie oder SRS oder Ganzhirnbestrahlung erfordern.
2. Patienten, die bei extrakraniellen Läsionen sofortige chirurgische oder strahlentherapeutische Eingriffe benötigen.
3. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.

4. Erforderliche Kortikosteroiddosis in 10 Tagen vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments mit den folgenden Ausnahmen

   - Symptomatische Patienten mit stabiler oder abnehmender Kortikosteroidanwendung in den letzten 10 Tagen können eingeschlossen werden

5. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung.

6. Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie und Hormontherapie, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Folgendes ist jedoch erlaubt:

   • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
   • Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt werden)
7. Aktuelle, aktuelle (innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Infusion dieser Studie) oder geplante Teilnahme an einer experimentellen Arzneimittelstudie.
8. UE aus einer vorangegangenen Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie.
9. Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; >Childes A Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung.
10. Patienten mit akuter Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie in der Akzelerations-/Blastenphase, chronischer lymphatischer Leukämie, Burkitt-Lymphom, Plasmazell-Leukämie oder nicht-sekretorischem Myelom.
11. Patienten, die schwanger sind, stillen oder stillen.
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen rekombinante menschliche Antikörper.
13. Unfähigkeit, sich einer MRT aufgrund einer Metallimplantat- und Gadolinium-Kontrastallergie zu unterziehen.
14. Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

15. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom,

    Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis mit der folgenden Ausnahme:

    • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein.
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen
    • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen

    • Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken. Die Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Flucinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Aclometasondipropionat). 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)

16. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs mit der folgenden Ausnahme

    -Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

17. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können .

18. HIV-Infektion in der Vorgeschichte oder aktive Hepatitis-B- (chronisch oder akut) oder Hepatitis-C-Infektion mit der folgenden Ausnahme:

    • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt.
    • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
19. Aktive Tuberkulose.
20. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
21. Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.

22. Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, mit der folgenden Ausnahme.

    - Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.

23. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird

    - Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (ca. Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie und mindestens 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis erhalten.

24. Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, basal oder Plattenepithel-Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder Duktalkarzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Behandlungsstandard (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason). Punktzahl

    ≤ 6 und prostataspezifisches Antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml usw.).

25. Lebenserwartung von weniger als 12 Wochen