Badanie fazy II niwolumabu z ipilimumabem i kabozantynibem u pacjentów z nieleczonym rakiem nerki z przerzutami do mózgu

Kryteria przyjęcia

1. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF)
2. Zdolność i chęć przestrzegania wymagań protokołu badania
3. Wiek ≥18 lat
4. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
5. Bezobjawowe i bez sterydów przez co najmniej 10 dni, z wyjątkiem pacjentów: z łagodnymi objawami choroby wewnątrzczaszkowej, które nie wpływają na ich stan sprawności
6. Wcześniejsze terapie pozaczaszkowego raka nerkowokomórkowego z przerzutami, o ile nie obejmowały anty-CTLA-4 lub kabozantynibu lub inhibitorów MET

7. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami i co najmniej jedną mierzalną docelową zmianą wewnątrzczaszkową, dla których spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

   - Wcześniej nieleczona lub postępująca po wcześniejszej terapii miejscowej (ograniczona do SRS i operacji)

   • Natychmiastowa terapia miejscowa nie jest klinicznie wskazana lub pacjent nie jest odpowiednim kandydatem do natychmiastowej terapii miejscowej.
   • 5 mm do 30 mm, jak określono za pomocą MRI z kontrastem.

8. Odpowiednia czynność hematologiczna i czynności podstawowych narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem (C1D1)

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500 komórek/µl
   • Liczba białych krwinek (WBC) >2500/µ -- Liczba limfocytów ≥500/µL
   • liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl;
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Albumina surowicy ≥2,8 g/dl
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) z następującym wyjątkiem:

   Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny w surowicy wynosi ≤3 × GGN, mogą zostać włączeni do badania.

   - Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3x górna granica normy (GGN).

   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3x górna granica normy (GGN).
   • Fosfataza alkaliczna ≤5×GGN u chorych z udokumentowanymi przerzutami do kości.
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta: Mężczyźni: (140 - wiek) x masa ciała (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72) Kobiety: [(140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)] × 0,85
   • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub dobowe stężenie białka w moczu ≤ 1 g.
9. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym i pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i (lub) partnera) na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji (tj. takich, które powodują niski odsetek niepowodzeń [<1% na rok], jeśli jest stosowany konsekwentnie i prawidłowo) i kontynuować jego stosowanie przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kabozantynibu i niwolumabu
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 (patrz Załącznik 5)
11. INR i aPTT ≤1,5 ​​× ULN w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania 12. Powrót do wartości wyjściowych lub ≤ stopnia 1 CTCAE v5 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.

Kryteria wyłączenia

1. Objawowe przerzuty do mózgu wymagające natychmiastowych interwencji miejscowych, takich jak kraniotomia lub SRS lub radioterapia całego mózgu.
2. Pacjenci, którzy wymagają natychmiastowej interwencji chirurgicznej lub radioterapii w przypadku zmian pozaczaszkowych.
3. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.

4. Wymagana dawka kortykosteroidu na 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku z następującymi wyjątkami

   - Pacjenci z objawami, których stosowanie kortykosteroidów jest stałe lub zmniejsza się w ciągu ostatnich 10 dni, mogą zostać włączeni

5. Pacjenci z chorobą Leptomeningeal.

6. Jakakolwiek zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia i terapia hormonalna w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; jednakże dozwolone są:

   • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
   • Terapia ziołowa >1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1 (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi zostać przerwane co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1)
7. Obecny, niedawny (w ciągu 3 tygodni od pierwszej infuzji w tym badaniu) lub planowany udział w eksperymentalnym badaniu leku.
8. AE z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤1, z wyjątkiem łysienia.
9. Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; >Childes Marskość wątroby; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby.
10. Pacjenci z ostrą białaczką, przewlekłą białaczką szpikową z akceleracją/fazą blastyczną, przewlekłą białaczką limfatyczną, chłoniakiem Burkitta, białaczką z komórek plazmatycznych lub szpiczakiem niewydzielniczym.
11. Pacjenci w ciąży, karmiący piersią lub karmiący piersią.
12. Znana nadwrażliwość na rekombinowane ludzkie przeciwciała.
13. Niezdolność do poddania się MRI wtórna do implantu metalowego i alergii na środek kontrastowy na gadolin.
14. Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.

15. Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym,

    Ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych z następującymi wyjątkami:

    • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować.
    • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować
    • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym i bielactwem nabytym wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne

    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA), Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie stosowania miejscowych steroidów o małej sile działania (np. 0,05%).
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)

16. Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej z następującym wyjątkiem

    -Historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolona.

17. Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia .

18. Historia zakażenia wirusem HIV lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (przewlekłego lub ostrego) lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C z następującym wyjątkiem:

    • Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się.
    • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
19. Aktywna gruźlica.
20. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
21. Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.

22. Otrzymał antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, z następującym wyjątkiem.

    - Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc).

23. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania

    - Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania i co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce niwolumabu.

24. Nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry, miejscowy rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. wynik

    ≤ 6 i antygen swoisty dla prostaty [PSA] ≤ 10 mg/ml itd.).

25. Oczekiwana długość życia poniżej 12 tygodni