Studie fáze II nivolumabu s ipilimumabem a kabozantinibem u pacientů s neléčeným karcinomem ledvin a mozkovými metastázami

Kritéria pro zařazení

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF)
2. Schopnost a ochota splnit požadavky protokolu studie
3. Věk ≥18 let
4. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
5. Asymptomatické a bez steroidů po dobu alespoň 10 dnů s výjimkou pacientů: kteří mají mírné příznaky intrakraniálního onemocnění, které neovlivňují jejich výkonnostní stav
6. Předchozí terapie extrakraniálního metastatického renálního karcinomu, pokud nezahrnovaly anti-CTLA-4 nebo cabozantinib nebo inhibitory MET

7. Pacienti s histologicky potvrzeným metastatickým karcinomem ledviny a alespoň jednou měřitelnou intrakraniální cílovou lézí, pro kterou jsou splněna všechna následující kritéria:

   - Dříve neléčené nebo progresivní po předchozí lokální terapii (omezené na SRS a operaci)

   • Okamžitá lokální terapie klinicky není indikována nebo pacient není vhodným kandidátem pro okamžitou lokální terapii.
   • 5 mm až 30 mm, podle MRI s kontrastem.

8. Přiměřená hematologická a základní orgánová funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii (C1D1)

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500 buněk/µl
   • Počet bílých krvinek (WBC) >2500/µ -- Počet lymfocytů ≥500/µL
   • počet krevních destiček ≥ 100 000/ul;
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) s následující výjimkou:

   Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤3×ULN.

   - Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3x horní hranice normy (ULN).

   • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3x horní hranice normy (ULN).
   • Alkalická fosfatáza ≤5×ULN u pacientů s prokázanými kostními metastázami.
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice: Muži: (140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)Ženy: [(140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85
   • Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) nebo protein v moči ≤ 1 g za 24 hodin.
9. U pacientek ve fertilním věku a mužů s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % za rok] při důsledném a správném užívání) a pokračovat v jeho užívání po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce Cabozantinibu a Nivolumabu
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2 (viz dodatek 5)
11. INR a aPTT ≤ 1,5 × ULN během 7 dnů před zařazením do studie 12. Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud AE nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.

Kritéria vyloučení

1. Symptomatické mozkové metastázy vyžadující okamžité lokální zásahy, jako je kraniotomie nebo SRS nebo ozáření celého mozku.
2. Pacienti, kteří vyžadují okamžité chirurgické nebo radioterapeutické intervence pro extrakraniální léze.
3. Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.

4. Vyžadující dávku kortikosteroidu 10 dní před podáním první dávky studovaného léku s následujícími výjimkami

   - Mohou být zahrnuti symptomatičtí pacienti, kteří mají stabilní nebo klesající užívání kortikosteroidů v posledních 10 dnech

5. Pacienti s leptomeningeální chorobou.

6. Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie a hormonální terapie během 4 týdnů před zahájením studijní léčby; jsou však povoleny následující:

   • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
   • Bylinná terapie >1 týden před 1. cyklem, 1. den (bylinná terapie určená jako protinádorová léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před 1. cyklem, 1. den)
7. Současná, nedávná (do 3 týdnů od první infuze této studie) nebo plánovaná účast v experimentální studii léčiv.
8. NÚ z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily do stupně ≤1 s výjimkou alopecie.
9. Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; >Childes A cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater.
10. Pacienti s akutní leukémií, akcelerovanou/blastovou chronickou myeloidní leukémií, chronickou lymfocytární leukémií, Burkittovým lymfomem, plazmatickou leukémií nebo nesekrečním myelomem.
11. Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo kojící.
12. Známá přecitlivělost na rekombinantní lidské protilátky.
13. Neschopnost podstoupit magnetickou rezonanci v důsledku kovového implantátu a alergie na kontrastní gadolinium.
14. Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.

15. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem,

    Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida s následující výjimkou:

    • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
    • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu
    • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření, aby se vyloučily oční projevy

    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy tělesného povrchu (BSA), onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. 0,05 %).
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)

16. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu pomocí počítačové tomografie (CT) hrudníku s následující výjimkou

    -Historie radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

17. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby .

18. Anamnéza infekce HIV nebo aktivní hepatitidy B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C s následující výjimkou:

    • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí.
    • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
19. Aktivní tuberkulóza.
20. Závažné infekce během 4 týdnů před 1. cyklem, 1. den, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii
21. Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.

22. Dostali perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1 s následující výjimkou.

    - Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.

23. Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína

    - Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo kdykoli během studie a alespoň 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu.

24. Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. cyklem, 1. den, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, lokalizovaná rakovina prostaty léčená chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0, rakovina prostaty s Gleasonem skóre

    ≤ 6 a prostatický specifický antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml, atd.).

25. Očekávaná délka života méně než 12 týdnů