Vaiheen II tutkimus nivolumabista ipilimumabin ja kabotsantinibin kanssa potilailla, joilla on hoitamattomia munuaissolukarsinoomaa aivometastaaseja

Sisällyttämiskriteerit

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF)
2. Kyky ja halu noudattaa tutkimusprotokollan vaatimuksia
3. Ikä ≥18 vuotta
4. Elinajanodote > 12 viikkoa
5. Oireeton ja ilman steroideja vähintään 10 päivää lukuun ottamatta potilaita, joilla on lieviä kallonsisäisen sairauden oireita, jotka eivät vaikuta heidän suorituskykyään
6. Aiemmat hoidot ekstrakraniaaliseen metastaattiseen munuaissyöpään, kunhan se ei sisältänyt anti-CTLA-4- tai kabotsantinibi- tai MET-inhibiittoreita

7. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu metastaattinen munuaissyöpä ja vähintään yksi mitattavissa oleva kallonsisäinen kohdeleesio, jonka osalta kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

   - Aiemmin hoitamaton tai etenevä aikaisemman paikallishoidon jälkeen (rajoitettu SRS:ään ja leikkaukseen)

   • Välitön paikallinen hoito ei ole kliinisesti aiheellista tai potilas ei ole sopiva ehdokas välittömään paikalliseen hoitoon.
   • 5 mm - 30 mm, määritettynä MRI:llä kontrastilla.

8. Riittävä hematologinen ja olennainen elimen toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (C1D1)

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500 solua/µL
   • Valkosolujen (WBC) määrä >2500/µ - Lymfosyyttien määrä ≥500/µL
   • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/µL;
   • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
   • Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) seuraavalla poikkeuksella:

   Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 × ULN, voidaan ottaa mukaan.

   - Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3x normaalin yläraja (ULN).

   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3x normaalin yläraja (ULN).
   • Alkalinen fosfataasi ≤5 × ULN potilailla, joilla on dokumentoituja luumetastaaseja.
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/s) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä: Miehet: (140 - ikä) x paino (kg)/(seerumin kreatiniini/dl] × mm 72) Naiset: [(140 - ikä) x paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)] × 0,85
   • Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤ 1 g.
9. Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille ja miespotilaille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on sovittava (potilaan ja/tai kumppanin toimesta) erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän (eli sellaisen, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin [<1 % per) käyttöön. vuosi], kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) ja jatkamaan sen käyttöä vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen kabosantinibi- ja nivolumabiannoksen jälkeen
10. East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–2 (katso liite 5)
11. INR ja aPTT ≤ 1,5 × ULN 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista 12. Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.

Poissulkemiskriteerit

1. Oireiset aivometastaasit, jotka vaativat välittömiä paikallisia toimenpiteitä, kuten kraniotomiaa tai SRS:ää tai kokoaivojen säteilyä.
2. Potilaat, jotka tarvitsevat välitöntä kirurgista tai sädehoitoa kallon ulkopuolisten leesioiden vuoksi.
3. Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.

4. Kortikosteroidiannoksen vaatiminen 10 päivää ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen antamista seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta

   - Oireiset potilaat, jotka ovat käyttäneet kortikosteroideja vakaasti tai vähentyneessä määrässä viimeisten 10 päivän aikana, voidaan ottaa mukaan.

5. Leptomeningeaalista sairautta sairastavat potilaat.

6. kaikki hyväksytty syöpähoito, mukaan lukien kemoterapia ja hormonihoito 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; seuraavat ovat kuitenkin sallittuja:

   • Hormonikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet
   • Yrttihoito > 1 viikko ennen sykliä 1, päivää 1 (syöpälääkitykseen tarkoitettu yrttihoito on lopetettava vähintään 1 viikko ennen sykliä 1, päivä 1)
7. Käynnissä oleva, äskettäin (3 viikon sisällä tämän tutkimuksen ensimmäisestä infuusiosta) tai suunniteltu osallistuminen kokeelliseen lääketutkimukseen.
8. Aiemmasta syöpähoidosta johtuvat haittavaikutukset, jotka eivät ole parantuneet asteeseen ≤1, paitsi hiustenlähtö.
9. Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; >Childes A kirroosi; Rasvamaksa; ja perinnöllinen maksasairaus.
10. Potilaat, joilla on akuutti leukemia, nopeutunut/blastivaiheinen krooninen myelooinen leukemia, krooninen lymfaattinen leukemia, Burkitt-lymfooma, plasmasoluleukemia tai ei-sekretorinen myelooma.
11. Potilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai imettävät.
12. Tunnettu yliherkkyys ihmisen rekombinanttivasta-aineille.
13. Kyvyttömyys tehdä magneettikuvaus toissijaisesti metalli-implantti- ja gadolinium-kontrastiallergian vuoksi.
14. Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.

15. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos,

    Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, kilpirauhasen autoimmuunisairaus, vaskuliitti tai glomerulonefriitti seuraavin poikkeuksin:

    • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia.
    • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, voivat olla kelvollisia
    • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

    Psoriaasista kärsiville potilaille on tehtävä silmälääkärin perustutkimus silmäoireiden poissulkemiseksi

    • Ihottuma on peitettävä alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA). Tauti on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5 %, hydrokortisonibutyraatti 0,1 %, flusinoloni 0,01 %, desonidi 0,05 %, aklometasonidipropionaatti 0,05 %).
    • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisen 12 kuukauden aikana (ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä [PUVA], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä; voimakkaita tai oraalisia steroideja)

16. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoiva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT) seuraavalla poikkeuksella

    - Säteilykeuhkotulehduksen historia säteilykentällä (fibroosi) on sallittu.

17. Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka estävät tutkimuslääkkeen käytön tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai tehdä potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita .

18. Aiempi HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B (krooninen tai akuutti) tai hepatiitti C -infektio seuraavin poikkeuksin:

    • Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (jolla on negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi ja positiivinen anti-HBc [vasta-aine hepatiitti B:n ydinantigeenille] -vasta-ainetesti), ovat kelvollisia.
    • Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
19. Aktiivinen tuberkuloosi.
20. Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
21. Infektion merkit tai oireet 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1.

22. Sai oraalisia tai IV antibiootteja 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 seuraavalla poikkeuksella.

    - Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn), ovat kelvollisia.

23. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai ennakointi, että tällaista elävää, heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana

    - Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun). Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist) 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai milloin tahansa tutkimuksen aikana ja vähintään 5 kuukautta viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.

24. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 5 vuoden aikana ennen sykliä 1, päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on mitätön ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan syöpä in situ, tyvi- tai okasoluinen ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai duktaalisyöpä in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai aktiivisessa seurannassa normaalihoidon mukaisesti (esim. krooninen lymfaattinen leukemia Rai Stage 0, eturauhassyöpä Gleasonin kanssa pisteet

    ≤ 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni [PSA] ≤ 10 mg/ml jne.).

25. Elinajanodote alle 12 viikkoa